170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
170304 3 4 R4 valamely R 3-CH(X)-COOH általános képletű karbonsavból származtatható acilcsoportot jelent, ahol R3 jelentése fenilcsoport vagy monociklusos, egy vagy több oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, és X jelentése hidrogénatom, adott esetben védett hidroxilcsoport, védett aminocsoport vagy formil-oxi-csoport, B jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy rövidszénláncú alkil-tio-csoport, és Rí jelentése karboxil-védőcsoport, előnyösen rövidszénláncú alkoxi-benzil-csoport. A találmány oltalmi köre a (XI) általános képletű vegyületek nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására is kiterjed. Azok a (XI) általános képletű vegyületek, amelyekben A hidroxilcsoportot jelent, a karboxilcsoporttal belső észtert képezhetnek, és így laktonformában is előfordulhatnak. Az új cef-3-em-4-karbonsav-származékokat a találmány szerint az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárással állíthatjuk elő. A képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti. Az eljárásban kiindulási anyagként (I) általános képletű a-tio-formarnido-foszfonoecetsav-észtereket használunk. Kiindulási anyagként a legkülönfélébb észtereket, így a megfelelő di-(rövidszénláncú)-alkflvagy diaril-észtereket alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek közül példaként azokat említjük meg, amelyekben az R csoportok jelentése azonos vagy különböző lehet, és R például metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, fenil- vagy benzil-csoportot jelent. A kiindulási foszfono-vegyület karboxilcsoportját előnyösen az Rí védőcsoport felvitelével védjük. Ezt a csoportot a szintézis utolsó lépésében a 0-laktám-váz károsodása nélkül hasíthatjuk le, és így szabad cef-3-em-4-karbonsavakhoz jutunk. Védőcsoportként ismert észteresítő csoportokat, például alkoholokból vagy fenolokból származtatható csoportokat alkalmazhatunk. Rí előnyösen 1—20 szénatomos alkilvagy aralkilcsoport lehet. így például Ra rövidszénláncú alkilcsoportot (például metil-, etil- vagy terc-butil-csoportot), szubsztituált alkilcsoportot (ígyftálimidometil- vagy szukcinimidometil-csoportot),"fenacil-csoportot, szubsztituált fenacil-csoportot (például p-bróm-fenacil-csoportof), |3-szubsztituált etücsoportot (például 2,2,2-triklór-etil-, 2-metil-tio-etil- vagy 2-(p-metil-fenil)-etilcsoportot), alkenilcsoportot (például 3-buten-l-il-) propenil- vagy allil-csoportot), alkoxialkil-csoportot (például metoxi-metil-csoportot), ariloxialkil-csoportot (például p-metoxi-fenoxi-metilcsoportot), arilkoxialkil-csoportot (például benziloxi-metil-csoportot), benzil-csoportot, szubsztituált benzil csoportot (például p-nitro-benzil-, p-metoxibenzil-, 3,5-dinitro-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzü- vagy 3,5-diklór-4-hidroxi-benzil-csoportot), benzhidrilcsoportöt, szubsztituált benzhidrilcsoportot (például pmetoxi-benzhidril-csoportot) vagy hasonló csoportot jelenthet. A védőcsoportok közül a metil-, terc-butil-, fenacil-, p-bróm-fenacil-, p-nitro-benzil-, 2,2,2-triklóretil-, p-metoxi-benzil-, benzhidril-, metoximetil- és p-metoxi-fenoxi-metil-csoport a legelőnyösebb. (I) általános képletű kiindulási anyagként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilészter, a-tioformamido-difenil foszfonoecetsav-triklóretilészter, a-5 tioformamido-dimetil foszfonoecetsav-fenilészter, atioformamido-dietil-foszfonoecetsav-p metoxi-benzilészter, oe-tioformamido-difenfl foszfonoecetsav-benzhidrilészter, a-tioformamido-dimetil-foszfonoecetsavterc butQészter, a-tioformamido-dipropil-foszfono-10 ecetsav-terc butilészter, a-tioformamido dietil-foszfonoecetsav-fenacilészter vagy p-bróm-fenacilészter, atioformamido-dimetil foszfonoecetsav-metoximetilészter, a-tioformamido-dimetil-foszfonoecetsav-pmetoxi-fenoxi-metilészter, és a-tioformamido-dimetil-15 foszfonoecetsav-p-nitro-benzilészter. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett szintézis első lépésben az (I) általános képletű tioformamido-észtert (II) általános képletű szubsztituált acetonnal reagáltatjuk, ahol X' kilépő csoportot, például szulfonát-20 csoportot, így p-toluolszulfonát- vagy metüszulfonátcsoportot, benzoát-csoportot, Így p-nitro-bénzoát-csoportot, halogénatomot, így klóratomot vagy brómatomot, vagy trifluormetil-szulfonil-oxi-csoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületekben Y jelentése 25 a fenti. A reakciót 0-50 C°-on, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyületet körülbelül 1 ekvivalens szervetlen bázis, például alkálifém-karbonát (így kálium-karbonát) vagy nem-nukleofil szerves 30 bázis, például diazo-biciklo-nonán vagy bisz-1,8-dimetilamino-naftalin jelenlétében, szobahőmérsékleten reagáltatjuk a (II) általános képletű szubsztituált aceton-származékkal. A reakció lezajlása után a (III) általános képletű terméket rendszerint úgy különítjük 35 el, hogy a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A (III) általános képletű S-szubsztituált tioformimidát közbenső terméket ezután bázissal, például alkálifém-karbonáttal vagy -hidriddel, vagy szerves 40 lítium-vegyülettel, például fenülitiummal reagáltatva a megfelelő (IV) általános képletű tiazin-vegyületté alakítjuk. A tiazinvegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képletű tioformamido-származékot és a (II) általános képletű szubsztituált acetont 1 45 ekvivalensnél nagyobb mennyiségű bázis jelenlétében kondenzálta'tjuk. Ha a kondenzációs reakciót legalább 2 móiekvivalens kálium-karbonát jelenlétében végezzük, termékként csaknem kizárólag a (IV) általános képletű tiazinvegyület képződik. 50 Ezután a (IV) általános képletű tiazinvegyületet vagy a (IV) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű acetonil-származék elegyét savmegkötőszer jelenlétében, előnyösen oldószeres közegben, -78 C° és +30 C° közötti hőmérsékleten 55 valamely azidoacetil-reagenssel reagáltatjuk. így (V) általános képletű 7-azido-vegyületeket kapunk. Különösen előnyösek a (IV) általános képletű azidoacetil-reagensek - ahol B hidrogénatomot, metil-, metil-tio- vagy metoxicsoportot, és X" halogén-60 atomot, -OS02 CF 3 vagy -OS0 2 CH 3 csoportot jelent. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, például, körülbelül 0 C°-on, megfelelő mennyiségű bázis, például tercier amin jelenlétében végezzük. A bázis megköti a reakcióban képződött savat, és 65 ugyanakkor katalizálja a tiazinvegyület ciklizációját. 2
