170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
5 170304 6 A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy az azid metilén-kloridos oldatát hozzáadjuk a tiazinvegyület és a tercier amin, például trietilamin metilén-kloriddal készített, hideg oldatához. Az aminvegyületet mólekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk. A reakció- 5 elegyet a kívánt 7-azido-cef-3-em-4-karbonsav-származék képződésének teljessé válásáig alacsony hőmérsékleten keverjük. A reakcióban felhasználható azidoacetil-halogenideket és 2-azido-2-metil-acetil-halogenideket ismert módon állíthatjuk elő. A 2-azido-2-metoxi- 10 acetil-halogenidek és az azido-acetil-szulfonátok előállítását a későbbiekben ismertetjük. A reakcióban például az 1. táblázatban felsorol (IVa) általános képletű tiazinvegyületekből indulhatunk ki. 15 1. táblázat Rí R"" Rs metoximetil-CH3-COCH3 metoximetil-CH3-COC2 H S — metoxirnetil-C2 H 5 -COCH3-metoximetil-CH3COC3H7 — p-metoxi-benzil-C3 H 7 -COCH3-p-metoxi-benzil-C2 H s -COC3H7 — p-metoxi-benzil-C2 H s -COC2 H S — Kiindulási anyagként továbbá a következő tiazinokat használhatjuk fel: p-metoxi-benzil-5-fenil-6(H> 30 1,3-tiazin-4-karboxilát-, p-metoxi-benzü-5-p-karbometoxi-fenü-6(H>l,3 tiazin-4-karboxilát, és p-metoxibenzil-5-(4-piridil>6(H>l,3-tiazin-4-karboxilát. Az (V) általános képletű 7-azido-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (III) általános képletű vegyü- 35 let és a (IV) általános képletű gyűrűs tiazin-származék elegyét vagy magát a (III) általános képletű vegyületet reagáltatjuk az azido-acetil-reagenssel a fent ismertetett körülmények között. Ha csupán (III) általános képletű vegyületből indulunk ki, az azido-acetil-halo- 40 geniddel végzett reakció első lépésében (XXXI) általános képletű közbenső termék képződik, amely a korábban ismertetett reakciókörülmények között gyűrűt zár, és (V) általános képletű 7-azido-vegyületté alakul. 45 A korábban ismertetett reakciókban a foszfonátcsoport aktiváló szerepet tölt be. A foszfonátcsoportot a tiazin közbenső termék előállítása során hasítjuk le. E reakciókban egyéb aktiváló csoportokat, például metil-szulfinil- vagy dimetil-szulfónium-csoportot tar- 50 talmazó vegyületeket is fehasználhatunk. Az (A) reakcióvázlaton ismertetett szintézis következő lépésében az (V) általános képletű 7a-azido-vegyületet a (VI) általános képletű 7a-amino-vegyületté redukáljuk. A redukciót például nemesfém katalizá- 55 tor, így platina-oxid jelenlétében hidrogénezéssel hajthatjuk végre, redukáló reagensként azonban H2S-Et3 N rendszert, ammónium-hidrogén-szulfidot, nátrium-hidrogén-szulfidot, Al(Hg-THF rendszert vagy Cu) fenilmerkaptán-rendszert is felhasználhatunk. A 60 karboxilcsoport védőcsoportját ismert módon lehasíthatjuk, és így a megfelelő 7a-amino-3-Y-3-cefem-4-karbonsavakhoz jutunk. A benzhidril-, terc-butil-, p-metoxi-benzil- és p-metoxi-fenoxi-metil-csoportot például savas, így trifluorecetsavas kezeléssel, míg a 65 2,2,2-triklór-etil- és a fenacil-csoportot például cink/ecetsav rendszer felhasználásával hasítjuk le. Megjegyezzük, hogy ha B helyén metoxi- vagy rövidszénláncú alkil-tio-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületekből indulunk ki, főkomponensként 70-izomert tartalmazó 7a-7/3 izomer-elegyhez jutunk. A 7j3-vegyületeket redukcióval közvetlenül átalakíthatjuk a (IX) általános képletű 7/3-amino-származékokká. A redukciót önmagában ismert, vagy a következőkben ismertetésre kerülő módszerekkel végezhetjük. A fenti eljárásban a 7a-azido- és 7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat d és 1 enantiomerek elegyei formájában kapjuk. Az optikailag aktív vegyületeket önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el. A dl-7a-amino-vegyületeket vagy a megfelelő, optikailag aktív származékokat 7/3-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékokká alakíthatjuk, majd a 7/3-amino-vegyületeket acilezhetjük. így értékes antibiotikus hatással rendelkező termékekhez jutunk". A B helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket a következőképpen epimerizálhatjuk: A (VI) általános képletű 7-a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékot aromás aldehiddel reagáltatva (VII) általános képletű imino-addukttá alakítjuk, ahol R2 aromás szubsztituenst jelent. Aromás aldehidként előnyösen benzaldehidet vagy az orto- vagy para-helyzetben nitro-, metil-, halogén-, szulfonil-, karboxil-, észterezett vagy amidált karboxil-, ciano- vagy hasonló szubsztituenst hordozó benzaldehidet használunk. A legelőnyösebb reagensnek a benzaldehid, a p-nitro-benzaldehid, a p-klór-benzaldehid és a szalicilaldehid bizonyult. A reakcióban egyéb, stabil imino-származékokat képező karbonilvegyületeket, például aldehideket és ketonokat, így acetont, hexafluoracetont vagy klorált is felhasználhatunk. Reagensként 2 vagy 3 kondenzált gyűrűt tartalmazó policiklusos aromás aldehideket is alkalmazhatunk. A (VI) általános képletű 7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékot és az aromás aldehidet körülbelül ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk. A reakciót közömbös oldószerben, így etanolban, dioxánban, acetonitrüben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, toluolban, metilén-kloridban, kloroformban vagy hasonló anyagban végezzük. A reakció szobahőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten könnyen végbemegy. Minthogy a kondenzációs reakció egyensúlyhoz vezet, és egyik reakciótermékként víz képződik, a hozam növelése érdekében a vizet ismert módon, például azeotrop desztillációval, molekulasziták felhasználásával vagy vízmegkötő reagensek (például kálium-karbonát, magnézium-szulfát, borátészterek és hasonlók) alkalmazásával eltávolítjuk a rendszerből. A víz eltávolításának módszerét az adott reakciókörülményektől függően választjuk meg. A reakciót az oldószer lepárlásával fejezzük be. Ezután a kapott (VII) általános képletű 7a-imino-származékot elkülönítjük, és felhasználjuk a következő lépésben. A következő lépésben a (VII) általános képletű 7a-imino-származékot közömbös aprotikus oldószerben, célszerűen tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz legalább 1 mólekvivalens mennyiségű erős 3
