170295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penam-3-karbonsav és 7-amino-3-acetoxi-metil -cef-3-em-4-karbonsav előállítására

170295 ző szubsztituenseket viselő származékai előállítása esetén a teljes kitermelés általában magasabb 95%-nál. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módja szerint a kiválasztott I, II vagy III általános képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját közömbös 5 szerves oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, például dietil-éterben, nitro-metánban, 1—4 szénatomos halogénezett szénhidrogénben (metilén-klorid és kloroform a legelőnyösebb), tercier szerves bázisok, például 1-4 szénatomszámú trialkil-aminok, N,N-di- 10 metil-anüin, kinolin, piridin, lutidin, pikolin és hasonlók közül megfelelően kiválasztott savmegkötő reagens jelenlétében. A savmegkötő reagens részben a sav blokkolása miatt szükséges, amely akkor képződik, ha a kiindulási vegyület savaddíciós sóját használ- 15 juk, részben pedig a hidrogén-halogenid megkötése céljából, amely a következő reakciólépésben, a karboxilcsoport oxalil-halogenidekkel való megvédése alkalmával keletkezik. A karboxilcsoport megvédéséhez a kapott oldatot gyorsan mintegy -40 °C-ra lehűtjük, 20 majd a kiválasztott oxalil-halogenidet — előnyösen oxalil-kloridot — feleslegben adjuk hozzá az I, II vagy ül általános képletű kiindulóanyaghoz. Az oxalil-halogenid mennyisége főleg a kiindulóanyagtól függ, mivel az más funkcós csoportokat is tartalmazhat, 25 melyeket a nem kívánt mellékreakciók kiküszöbölése céljából blokkolni kell; például egy másik karboxilcsoportot, ha olyan kiindulóanyagot választunk, ahol R e általános képletű csoportot jelent, melyben M és Rí jelentése a fenti. 30 Az alkalmazott reakciókörülmények között az oxalil-halogenidek kitűnő védőreagensek a fent említett funkciós csoportok számára is, melyek az eljárás végén,könnyen visszaalakulnak. A használt oxalil-halogenid mennyisége körülbelül 2-10-szerese az I, II 35 vagy III általános képletű kündulóanyag moláris mennyiségének. A két reagenst 25—40 percig hagyjuk érintkezni -10° és -60 °C, előnyösen -30° és -45 "C közötti ; hőmérsékleten, majd kialakítjuk az amid-kötés hasítá- 40 sához szükséges reakciókörülményeket. , Ennek az eljárásnak az első lépését halogénezőszerrel való reagáltatás képezi -30 és —50 °C között, 1—2 óráig, fentebb említett savmegkötő reagens jelenlétében. Előnyösen használható halogénezőszer a 45 foszfor-penta-klorid, foszfor-pentabromid, tionil-klorid, foszfor-tribromid, foszfor-oxi-klorid, foszgén, ptoluolszulfonil-klorid. Ilyen módon a kiválasztott I, II vagy III általános képletű kündulóanyag amidcsoportja imino-halogenid-csoporttá alakul át, amelyet az- 50 után a megfelelő imino-éterré alakítunk át -35° -50 °C közötti hőmérsékleten alkalmas primer vagy szekunder alkohollal vagy 1—4 szénatomszámú orto-hangyasav-alkil-észterTel reagáltatva. A használható alkoholok közé tartoznak például az 1—4 szánatomszámú 55 alkanolok, mint például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol vagy izobutanol, fenil-1—4 szénatomszámú alkanolok, mint például benzil-alkohol, 5—7 szénatomszámú cikloalkanolok, mint például ciklohexanol, vagy 2—8 szénatomszámű alkándiolok, 60 például etilén-glikol, 1,6-hexándiol és hasonlók. Ortohangyasav-észter esetében általában orto-hangyasavetil-észtert használunk. Ezt a lépést is a fentebb meghatározott savmegkötő reagensek jelenlétében kell végrehajtani. A ka- 65 pott imino-étereket víz/l-4-szénatomszámú alkanol elegyébe öntjük és a képződött oldatot mintegy 9—14 óráig -5° és 10 °C között állni hagyjuk. Igen tiszta kristályos csapadék válik ki, melyet szűréssel elválasztunk. Az így kapott vegyület — függően a kiindulóanyagtól — 6-amino-penam-3-karbonsav, vagy a 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav. E vegyületeket csaknem mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő, amely sohasem alacsonyabb 95%-nál. A következő példák közelebbről ismertetik a találmány előnyös kiviteli módját, a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül. 1. példa 1 g (0,00177 M) N-(p-nitro-benzoil)-cefalosporin C-t 0,25 ml trietil-amint tartalmazó 15 ml metilénkloridban szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 0,45 ml N,N-dimetil-anilint. A kapott oldatot lehűtjük -40 °C-ra, majd 1,5 ml (0,0171 M) oxalil-kloridot csepegtetünk hozzá és az elegyet körülbelül —40 °C-on 30 percig állni hagyjuk. 890 mg foszfor-pentaklorid és 1,1 ml N,N-dimetil-anilin hozzáadása után az oldatot lehűtjük körülbelül —60 °C-ra, hozzáadunk 0,2 ml N,N-dimetil-anilint tartalmazó 9,5 ml (0,0985 M) frissen desztillált butanolt és 90 percig -40 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 9 ml víz és 4,5 ml etanol elegyébe öntjük, majd a kapott oldat pH-ját a kezdeti 0,5-ről 3—5-re állítjuk be vizes 20%-os ammóniumhidroxid-oldat segítségével. Éjszakán át 0—5 °C-on állni hagyjuk az elegyet; a kivált kristályos terméket leszűrjük, metanollal és acetonnal mossuk és szárítjuk. A kitermelés 0,471 g (98,2%) 7-amino-cefalosporánsav. 2. példa Az 1. példában leírt eljárást közvetlenül a fermentléből N-(p-nitro-benzoát) formájában izolált, 80% tisztaságú cefalosporin C-vel is végrehajtjuk. Az említett tisztaságú N-(p-nitro-benzoil)-cefalosporin C 1 g-jából kiindulva 0,367 g (95%) 7-amino-cefalosporánsavat kapunk. 3. példa Az 1. példa eljárását követve, 1,6 g (0,00282 M) N-(p-nitro-benzoil)-cefalosporin C-ből kiindulva és 0,00855 M oxalil-kloridot használva 0,743 g (97%) 7-amino-cefalosporánsavat kapunk. 4. példa 80% tisztaságú 1 g N-(p-nitro-benzoil)-cefalosporin C-t 0,0171 M oxalil-kloriddal és foszfor-penta-kloriddal kezelünk az 1. példában leírtak szerint. A reakcióelegyet ezután mintegy -40 °C-on butanol helyett katalitikus mennyiségű vizes 20%-os sósavoldatot tartalmazó 4 ml orto-hangyasav-etilészterrel kezeljük és a fenti hőmérsékleten tartjuk 80-100 percig. A végterméket az 1. példában leírtak szerint nyerjük ki. Kitermelés 0,375 g (97,5%) 7-amino-cefalosporánsav. 5. példa 0,915 g (0,00191 M) cefalosporin C cinksóból kiindulva megismételjük az 1. példa eljárását. A 7-amino-cefalosporánsavat csaknem mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő. 3