170295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penam-3-karbonsav és 7-amino-3-acetoxi-metil -cef-3-em-4-karbonsav előállítására

170295 3 4 and Penicillins, 2. fejezet, 27. oldal, Academic Press, New York és London, 1972) ismeretes, hogy a 6-vagy 7-helyzetű acil-amino-csoport hidrolízise — függően attól, hogy penicillin- vagy cefalosporinszármazékról van szó — még a gyakorlott szakember számára is igen nehéz problémát okoz és szigorúan ellenőrzött reakciókörülményeket igényel, mivel a vegyületek labilitása miatt sok néni kívánatos mellékreakció játszódhat" le. Fermentléből kinyert cefalosporin C vagy benzil-penicillin direkt savas hidrolízise gyakorlatilag eredménytelen, vagy nagyon gyenge kitermeléssel jár (1% alatt). Másrészről a 6- vagy 7-helyzetű acil-amino-csoportok hidrolízisére ipari méretekben is alkalmazható eljárások azért kívánatosak, mivel a 6-amino-penam-3-karbonsav, vagy a 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav igen fontos közbenső termékek számos „félszintetikus" penicillin vagy cefalosporin előállítása számára, melyek igen érdekes mikrobaellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. A cefalosporin-származékok amid-kötésének hasítására alkalmas általános módszert ír le a 628 494 számú belga szabadalmi leírás; e módszer — mely penicillinszármazékokkal is végrehajtható — a következő lépéseket tartalmazza: a) az amidcsoport átalakítása imino-halogeniddé; b) az imino-halogenid átalakítása imino-éterré; c) az imino-éter hidrolitos hasítása. Ezzel az eljárással a 6-amino-penam-3-karbonsav, vagy a 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav jó kitermeléssel áUítható elő az alkalmazott kíméletes körülmények következtében, melyek nem változtatják meg. a rendkívül labilis heterociklusos rendszert. Ez gyakorlatilag úgy valósítható meg, hogy a kiválasztott vegyület heterociklusos részének karboxilcsoportját alkalmas védőcsoporttal blokkolni kell, nehogy ez a karboxilcsoport karbonil-halogeniddé alakuljon át az imino-halogenidet előállító lépés folyamán. Ezért világos, hogy a kívánt végtermék magas kitermeléssel való előállítása szempontjából kulcsfontosságú a szóban forgó karboxilcsoport blokkolása és érthető módon az alkalmas védőreagens kiválasztása meglehetősen kritikus a reakció megfelelő lefolyásának biztosítása végett. A penicillin- vagy cefalosporinszármazékok heterociklusos része karboxilcsoportjának a megvédésére számos módszert közölnek az irodalomban, de ezek valamennyien gyakorlati hátrányokkal járnak, úgyhogy ez ideig a 6-amino-penam-3-karbonsav-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav előállítására ismert eljárások ipari méretekben végrehajtva nehézségekbe ütköznek. így például a szerves és szervetlen észterek képzése útján történő megvédés — a 3 697 515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása szerint — és a 6- vagy 7-acil-amino-csoport ezt követő hidrolízise — a 628 494 számú belga szabadalmi leírás szerint — a kívánt savakat a megfelelő szerves vagy szervetlen észterek formájában szolgáltatja; ezen észterek általában stabilak a közbenső imino-éterek hidrolízisénél alkalmazott körülmények között. Ezért a megfelelő szabad savak előállítása céljából a fenti észtereket további kezelésnek kell alávetni, így savas vagy lúgos hidrolízisnek, hidrogenolízisnek vagy ftolízisnek. E reakciók általában meglehetősen drasztikus körülmények között mennek végbe, melyek a heterociklusos rendszer labilitása miatt előnytelenek penicillinek és cefalosporinok esetében. E módszerek eredményeképpen így nem kívánt melléktermékek képződnek és a kitermelés alacsony lesz. A kaiboxücsoportot szililészterek képzése útján blokkolva — a 3 499 909 és a 5 3 575 970 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint — jelentős javulás észlelhető a fentebb idézett módszerekhez képest, de az eljárás még mindig jelentős hátrányokkal rendelkezik, me-I lyek- főleg a védőreagensek természetére vezethetők lOJ vissza. A két említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a karboxil-funkció megvédésére használt halogén-alkil-szilánokat, alkil-szilazánokat és hasonló szilikonszármazékokat ugyanis rendkívül óvatosan kell kezelni gyúlékonyságuk miatt és a 15 karboxilcsoport megvédésére szolgáló lépést szigo-I rúan vízmentes körülmények között kell végrehajtani, ! mivel e reagensek nagyon érzékenyek a nedvességre és víznyomok hatására gyorsan elbomlanak. Ezenfelül ipari méretekben való megvalósításra a karboxilcso-20 portot szilánokkal vagy szilazánokkal megvédő eljárás azért sem alkalmas, mivel a védő reagensek olyan költséges anyagok, hogy áruk jelentősen kihat a végtermékek árára. Ez még inkább igaz, ha olyan penicillin- vagy cefalosporin-származékokról van szó, 25 amelyek más funkciós csoportokat, mint például amino-, hidroxil-, szulfhidril- vagy egyéb csoportokat tartalmaznak, melyeket a nem kívánt mellékreakciók elkerülése céljából meg kell védeni. Ez a módszer így nem nagyon hajlékony, mivel a kiindulási penicillin-30 vag)' cefalosporin-vegyületet kritikusan szelektálni kell. Mindezek a hátrányok megszüntethetek, ha a találmány szerint az I, II vagy III általános képletű vegyületek heterociklusos részének karboxilcsoportját oxalil-halogeniddel, mint például oxalil-kloriddal vagy 35 oxalil-bromiddal reagáltatjuk, olyan hőmérsékleten, melyen az oxalil-halogenidek meglepő módon védőreagensként hatnak; ezáltal a karboxilcsoport V COO - COCO-hal csoporttá alakul át, ahol hal halo-40 génatomot, előnyösen brómot vagy klórt jelent. Ebben az esetben, valamint akkor, ha a karboxilcsoportot szilil-észter alakjában védjük meg, a szabad karboxilcsoport a közbenső imino-éter hidrolízisével egyidőben alakul vissza; az amid-kötés hidrolízisét 45 mindkét esetben a 628 494 számú belga szabalmi leírás szerint hajtjuk végre. Hangsúlyozni kell azonban, hogy az oxalil-halogenidek — eltérően ahalogénalkil-szilánoktól, alkil-szilazánoktól és hasonló származékoktól - igen olcsó, kereskedelmi forgalomban levő 50 termékek, könnyen kezelhetők és a technikusok vagy munkások számára gyakorlatilag veszélytelenek. Ezen kívül oxalil-halogenideket használva jelentősen csökken .az egész folyamat időigénye: a karboxilcsoport megvédését körülbelül ugyanazon a hőmér-55 sékleten hajtjuk végre, mint a következő reakciólépéseket; ugyanakkor a szilil-észterek képzése szobahőmérsékleten történik és a reakcióelegyet drasztikusan le kell hűteni a többi művelet elvégzése előtt. Végül a találmány szerinti eljárás előnyösen hasz-60 nálható sokféle kiindulóanyag esetében. Ezek és más előnyök, melyek a találmány részletesebb leírása után világossá válnak, az eljárást különösen alkalmassá teszik ipari méretekben való alkalmazás céljaira, már csak azért is, mivel 6-amino-penicillánsav, 7-amino-65 cefalosporánsav vagy az utóbbi 3-helyzetben különb ö-2