170271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új delta8-ergolén- és ergolin-vázas vegyületek előállítására
170271 3 4 hidrogénezésével ugyancsak új vegyületekhez juthatunk. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az I általános képletű új ergolén- és ergolinvázas vegyületek — ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcso- 5 port, R2 jelentése aminocsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó mono-alkil-amino- vagy mono-allilamino-csoport, vagy olyan VI, VII, vagy VIII általános képletű csoport, amelyekben n jelentése 1-től 5-ig terjedő egész szám, R3 jelentése allilcsoport, az 10 -N N- képletű csoport 6 tagú, két nitrogénatomot tartalmazó telitett heterociklusos, csoportot jelent és xy jelentése -C=<ÜH- vagy -CH-CH2 -csoport -valamint azok savaddiciós sóinak előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely 15 III általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti és xy jelentése -C=CH-csoport - valamely IV általános képletű halogeniddel - ahol X halogénatomot jelent, Rí jelentése tozil vagy mezilcsoport -észterezünk savmegkötő szer jelenlétében, majd egy 20 így kapott II általános képletű vegyületet - ahol R, Rí jelentése a fenti és xy jelentése -C=CH-csoport — előnyösen elkülönítés nélkül valamely V általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R2 jelentése a fenti - és egy így kapott vegyületet kívánt esetben 25 N-metilezünk és/vagy hidrogénezünk és kívánt esetben szervetlen vagy szerves szavakkal sót képzünk. Az észterezési reakciót célszerűen vízmentes acetonitrilben, ketonokban vagy dimetil-formamidban végezzük erős bázis, előnyösen diciklohexil-amin jelen- 30 létében, alacsony hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a III általános képletű vegyületet acetonitriles közegben mezil- vagy tozil-kloriddal reagáltatjuk diciklohexil-amin jelenlétében, 0—60 C°- 35 on. A diciklohelxilamin-só kiszűrése után az észtervegyület azonnal, elkülönítés nélkül reagáltatható a V általános képletű aminokkal. Az így kapott terméket kristályosítással, kívánt esetben, oszlopkromatografálással tisztítjuk, végül szerves vagy szervetlen savakkal 40 sót képezünk. A sóképzést előnyösen alkoholos maleinsavval, vagy sósavval végezzük. Kívánt esetben a A8 -kettőskötés hidrogénezését a 3 029 943 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerint végezzük jégecetben platina-oxid katalizátorral 3 atm 45 nyomáson, vagy Yamatodani [Takeda Kenkyushu Nempo 19, 15 (I960)] közleményében leírt módon etanolban Raney-Ni-katalizátorral 65 atm nyomáson, 65 C°-on. Kívánt esetben az 1-metilezést valamely alkil-halo- ,50 geniddel alkálifém-amid-ammónia-rendszerben végez- ' zük. [Troxler és Hofmann: Helv. Chim. Acta 40,1721 (1957); 988 001 sz. angol szabadalmi leírás]. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyü- 55 letek antiszerotonin, antihipertenzív vagy központi idegrendszeri depresszáns és antidepresszáns hatással rendelkeznek. A vegyületek egy részénél enyhe hipertenzív hatás mellett jelentős antidepresszáns hatás észlelhető. így például a 6-metil 8-(allil-amino-metil)- 60 A8 -ergolén antidepresszáns hatását jellemzi, hogy 30 mg/kg i.p. dózisban a reserpin testhőmérséklet-csökkentő hatását hatékonyan antagonizálja. A vegyület Lu» értéke 100 mg/kg i. p. (ill. per os) felett van egereken. Más származékok 0,5-1,0 mg/kg dózisok- 65 ban több órán keresztül tartó hipotenzív hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa 6-Metfl-8-aminometil-A8 -ergolén 2,55 g elimoklavint keverés közben 200 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk. A szuszpenziót lehűtjük 0 C°-ra, és lassan hozzácsepegtetjük 3,4 ml mezil-klorid 15 ml acetonitrillel készített oldatát. A keverést szobahőfokon 3 órán át folytatjuk. A kivált diciklohexilamm-sót kiszűrjük, és a reakcióelegyhez keverés közben 10 ml vízmentes cseppfolyós ammóniát öntünk. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd az elegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékhoz 100 ml vizet és 300 ml 1 : 4 arányú izopropilalkoholkloroform-elegyet adunk. A vizes oldat pH-ját 8-ra állítjuk ecetsavval, és összerázás után a szerves fázist leválasztjuk. A vizes fázis kirázását 6 X 50 ml 1 :4 arányú izopropilalkohol-kloroform-eleggyel megismételjük. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrés után szárazra pároljuk. A száraz maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Az eluáláshoz 90 :4,5 : 10 arányú kloroform-ammónia-metanol-elegyet használunk. így 2,15 g (85%) 6-metil-8-aminometil-A8-ergolént kapunk. (ct)$ = -134 (c = 0,5 piridin). Op.: 119-120 C°. 2. példa N-(l,6 Dimetil-ergolin-8-il-metil>N'-(j3-hidroxi-etil)-piperazin-bimaleinát. 250 ml vízmentes ammóniában oldunk 600 mg fémnátriumot, majd nátrium-amiddá oxidáljuk vas(III)-nitráttal. 2,55 g elimoklavin hozzáadása után 15 percen át keverjük az elegyet, majd 4,8 metil-jodid 10 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá. A keverést 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 200 ml vízben oldjuk. Az oldat pH-ját ecetsavval 8-ra állítjuk és 250 ml kloroformot adunk hozzá, összerázás után a szerves fázist leválasztjuk és a kirázást 5 X 50 ml kloroformmal megismételjük. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez 10 ml jí-(hidroxi-etil>piperazint adunk. Az így előállított N-( 1,6-dimetil-A8 -ergolén-8-il-metil)-N'-03-hidroxietü)-piperazint 150 ml etanolban oldjuk, majd 1,5 g Raney-Ni-katalizátort adunk hozzá, és a hidrogénezést 65 atm nyomás alatt 65 C°-on két órán át végezzük. A katalizátor kiszűrése után az alkoholos reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékból alkoholos maleinsawal sót készítünk. így 3,1 g (65%) N-(l,6-dimetil-ergolin-8-il-metil)-N'-03-hidroxi-etil)-piperazin-bimaleinátot kapunk. (a)£ =-21,0° (c = 0,5; 50%-os vizes etanol). Op.: 193-195 C°. 3. példa 6 -Metil -8 - [N-(j3-hidroxi-etil>amino-metil]-A8 -ergolén 2,55 g elimoklavint szuszpendálunk keverés köz? 2
