170271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új delta8-ergolén- és ergolin-vázas vegyületek előállítására
5 170271 6 ben 250 ml vízmentes acetonitrílben, majd 0 C°-ra lehűtjük, és hozzáadunk 4,8 g tozil-klorídot és 10 ml acetonban oldott 1,0 ml diciklohexil-amint. A keverést szobahőfokon 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyből a kivált diciklohexilamin-sót kiszűrjük, és 15 ml etanolamint adunk hozzá. A keverést 40 C°-on 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékhoz 100 ml vizet és 200 ml 1 : 4 arányú izopropilalkohol-kloroform-elegyet adunk. A vizes oldat pH-ját ecetsavval 8-ra állítjuk, és összerázás után a szerves fázist leválasztjuk. A kirázást 6 X 50 ml 1 : 4 arányú izopropil-alkohol-kloroform-eleggyel megismételjük. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrés után szárazra pároljuk. A száraz maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluáló oldószerként kloroform, víz és etanol 90 : 4 : 3 arányú elegyét használjuk. így 3,2 g (80%) 6-metil-8-[N-(/3-hidroxi-etil>amino-metil]-A8-ergolént kapunk. (a)^0 =-142° (c = 0,5, piridin). Op.: 162-163 C°. 4. példa 6-Metil -8 -[N-(/3-hidroxi-etil)-amino-metil]-ergolinbimaleinát 3,15 g 6-metil-8-[N-((3-hidroxi-etil)-amino-metil]A8-ergolén-ből állítjuk elő a 2. példában leírt módon, így 3,5 g (88%) 6-metil-8-[N-(/3-hidroxi-etil>aminometilj-ergolin-bimaleinátot kapunk, (a)^ = -36,7° (c = 0,5 ; 50%-os vizes etanol). Op.: 182 C° 5. példa 6-Metil-8 (allil-amino-metil)-A8 -ergolén-hidroklorid Mindenben az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2,55 g elimoklavint és 15 ml allilamint használunk. A tisztított termékből alkoholos sósavval sót képezünk, a sókiválást éterrel segítjük. Az így kapott 2,6 g (70%) 6- me t il-8-(allil-amino-metil) A8 -ergolén-hidroklorid 132 C°-on olvad. (a)^° = -48,65° (c = 0,5; 50%-os vizes etanol). 6. példa 6 -Metil - 8 - [N - (3-alliloxi-2-hidroxi-propil)-aminometil]- A8 -ergolén-hidroklorid. Mindenben az 1. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2,55 g elimoklavint és 10 ml 1-alliloxi-2-hidroxi-propilamint használunk. A tisztított termékből alkoholos sósavval sót készítünk. A sókiválást éterrel segítjük. Az így kapott 2,7 g (72%) 6-metil-8-[N-(3-alliloxi-2-hidroxi-propil>amino-metil]-A8-ergolén-hidroklorid; 121 C°-on olvad. (a)g = -97,6° (c = 0,5 ; 50%-os vizes etanol). 7. példa 6-Metil 8-(izopropil-amino-metil)-A8 -ergolén-hidroklorid Mindenben a 3. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2,55 g elimoklavint és 10 ml izoprôpil-amint használunk. Az anyag tisztításához eluáló oldószerként kloroform, ammónia, etanol 30 :0,5 : 15 arányú elegyét alkalmazzuk. A tisztított termékből alkoholos sósavval sót képezünk. Az így kapott 2,45 g (70%) 6-metil-8-(izopropil-amino-metil)-A8-ergolén-hidroklorid 265-266 C°-on olvad. (a)* = -85,2° (c = 0,1 ;60%-os vizes etanol). 5 8. példa 1,6 - Dimetil -8 -(izopropil-amino-metil)-A8 -ergolénhidroklorid 4,0 g fémnátriumnak 300 ml folyékony ammóniá-10 val készült oldatába -45-(-50) C°-on keverés közben vas(III)-nitrátot adunk, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,15 g, 7. példában leírt 6-metil-8-(ízopropil-amino-metil)-A8-ergolén 15 ml dioxánnal készített oldatát, majd ugyanezen a hőfokon 15 perc alatt 15 hozzácsepegtetünk 8 ml vízmentes éterben oldott 6,6 g metil-jodidot. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd az ammóniát elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot 100 ml izopropil-alkohol 400 ml kloroform elegyében oldjuk és 150 ml vizet adunk hozzá, 20 majd az oldat pH-ját ecetsavval 8-ra állítjuk, összerázás után a szerves fázist leválasztjuk és a vizes részt háromszor 100 ml izopropil-alkohol és kloroform 1 : 4 arányú elegyével kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 25 Az esetleges szennyezésektől 40 g szilikagélből készített oszlopon kromatografálással elválasztjuk. Az eluálást kloroform, víz és metanol 30 :2 :18 arányú elegyével végezzük. A tisztított termékből alkoholos sósavval sót képezünk. Az így kapott 2,4 g (65%) 30 1,6- d i metil-8-(izopropil-amino-metil)-A8 -ergolén-hidroklorid 267-268 Cc -on olvad. (£*)£ = -38,5°; (c = 0,1 ;50%-os vizes etanol). 35 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új ergolén- és ergolinvázas vegyületek - ahol R jelentése hidrogénatom vagy metücsoport, R2 jelentése aminocsoport 40 vagy 1—4 szénatomot tartalmazó mono-alkil-aminovagy mono-allil-amino-csoport, vagy olyan VI, VII, vagy VIII általános képletű csoport, amelyekben n jelentése 1-től 5-ig terjedő egész szám, R3 jelentése allilcsoport, az -NN- képletű csoport 6 tagú, két 45 nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoportot jelent és xy jelentése -C=CH- vagy -CHCH2 -csoport- valamint azok savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti és xy 50 jelentése -C =CH-csoport - valamely IV általános képletű halogeniddel - ahol X halogénatomot jelent, Rí jelentése tozil- vagy mezil-csoport - észterezünk savmegkötő szer jelenlétében, majd egy így kapott II általános képletű vegyületet - ahol R, Rí jelentése a 55 fenti és xy jelentése -C=CH-csoport - előnyösen elkülönítés nélkül valamely V általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R2 jelentése a fenti - és egy így kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben N-metilezünk és/vagy hidrogénezünk és kí-60 vánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal sót képzünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III és IV általános képletű vegyületek reakciójában - ahol R, Rí és X 65 jelentése az 1. igénypont szerinti és xy jelentése 3
