170262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az S-adenozil-L-metionin új kettős sóinak előállítására
170262 13 14 megnöveltük az állatok májának teljes lipoid- és koleszterinszintjét. A máj anyagcseréjére ható szerek ezt a szintnövekedést megszüntetik vagy legalábbis csökkentik. Az állatokat hat csoportra osztottuk. Az egyik csoport tagjai tetszés szerinti táplálékot fogyaszthattak. A másik állatcsoport tagjainak napi 20 g Ridoutféle alaptáplálékot adtunk, a további csoportok tagjait pedig a fentivel azonos mennyiségű, azonban koleszterinben dúsított (0,2 g koleszterin/állat/nap) Ridout-féle alaptáplálékkal etettük. A kezelést 3 héten át végeztük. A 4., 5. és 6. csoportba tartozó állatoknak napi 1, 2, illetve 5 mg/kg-os intraperitoneális dózisban SAM-ot adtunk be. A három hetes kísérleti idő lejártával az állatokat leöltük, az állatok máját eltávolítottuk, és meghatároztuk a teljes zsírtartalmat [Best és munkatársai: Biochem. J. 40,368 (1966)] és a teljes koleszterintartalmat [Sperry és Brand: J. Biol. Chem. 150, 315 (1943)]. A kísérletek eredményeit a 4. táblázatban foglaljuk össze. Az eredmények azt igazolják, hogy a SAM 1—2 mg/kg-os intraperitoneális dózisban csak kismértékű védelmet, 5 mg/kg-os intraperitoneális dózisban azonban teljes mértékű védelmet biztosít. 4. táblázat Máj koleszterin- és teljes zsírtartalma a kísérleti idő végén (az adatok az egyes csoportokban éizlelt átlagértékek) Friss máj összes zsírtartalom Koleszte-Csoport súlya, g g % rin mg % 15 1,41 9,4 18 1,93 10,6 16 3,84 24,0 17 3,70 21,6 16 3,5 21,9 16 2,0 12,5 A farmakológiai kísérletek során megvizsgáltuk a SAM gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatását is. A végzett kísérletek közül csak a legismertebb vizsgálati módok eredményeit közöljük. Ezek a következők: karragenin-ödéma és fehérje-ödéma (akut gyulladásgátló hatás vizsgálata esetén), valamint gyapotpasztilla-granulóma és adjuváns arthritis vizsgálata (krónikus gyulladásgátló hatás mérése esetén). Az összes vizsgált esetben a SAM 20-100 mg/kg-os orális dózisban és 10—20 mg/kg-os parenteriális dózisban egyaránt hatásosnak bizonyult az ismert gyógyászati készítményekkel (Ibuprofennél és Indometacinnal) összehasonlítva. A fájdalomcsillapító hatást „hot plate" módszerrel, ecetsav-writhing módszerrel, valamint Randell-Selitto módszerrel, patkányon vizsgáltuk. A SAM-tartalmú gyógyászati készítmények a referenciaanyagként felhasznált ismert gyógyászati készítményekkel összehasonlítva ezekben a kísérletekben is hatásosnak bizonyultak. Megvizsgáltuk azt is, hogy a SAM befolyásolja-e a barbiturátokkal kiváltott narkózis idejét. A vizsgálatot Holten és Larsen módszerével [Acta Pharmacol. Toxicol. 12, 346 (19556)] 80 mg/kg-os intraperitoneális dózisban hexabarbitállal kezelt egereken végeztük. Egy csoportot kontrollként tartot-5 tunk vissza, míg a másik csoportba tartozó állatokat 10 mg/kg-os intraperitoneális dózisban SAM-mal kezeltük. Az eredményeket az 5. táblázatban közöljük. 5. táblázat 10 : Alvásidő (perc) Kontroll 24,4 ± 2,7 10 mg/kg i.p. SAM 41,2 ±5,8 15 A táblázat adatai azt igazolják, hogy a SAM fokozza a hexobarbitállal kiváltott narkózis időtartamát. Klinikai kísérletek Ismét hangsúlyozzuk, hogy a „SAM" megjelölésen 20 minden esetben SAM* 'HS04 -'HiSO^CHaQiat S03H és/vagy SAM* -HS04 --HaSCVCHaCei^SOj H képletű vegyületeket értünk. A farmakológiai kísérletekben kapott információk alapján a SAM klinikai hatásait 25 1. a zsírok metabolizálásával, 2. a fehérjék és cukrok metabolizálásával, és 3. a katecholaminok és a biogén aminők metabolizálásával elsődlegesen vagy másodlagosan kapcsolatos kóros állapotokban vizsgáltuk. 30 1. A kísérletsorozatba többszáz beteget vontunk be, akiket igen széles határok között változó mennyiségű SAM-mal kezeltünk. Vizsgálataink szerint az új vegyület a legkülönbözőbb eredetű májelzsírosodásokban igen gyors lipoidszint-csökkenést okoz, amely 35 a kezelési ciklus végén végrehajtott biopsziás vizsgálattal igazolható. Az eredmény még a kezelés után 60 nappal is észlelhető. A SAM-kezelés hatására a teljes koleszterinszint és trigliceridszint is nagymértékben csökken, és a kom-40 penzálatlan hiperdizlipidémiás betegeknél a kórosan megváltozott ßja lipoprotein arány normalizálódik. Ez a koleszterin- és lipoidszint-csökkentő hatás már napi 2—3-szor beadott 20—30 mg-os dózisokkal is kiváltható, és a hatás mértéke arányos a dózis 45 nagyságával. Nyilvánvaló érelmeszesedésben, amely klinikailag affektivitásban, tudatzavarokban és másodlagos agyközponti rendellenességekben (agyérelmeszesedéses zavarokban), valamint agyi oxigénhiányban jelentkezik, a 50 SAM-ot napi 3-4-szeri 20-40 mg-os intramuszkuláris vagy - súlyosabb esetekben - intravénás vagy lassú infúziós dózisokban adagolva a tünetek igen kedvező változását észleltük. Az életfunkciók normalizálódása főként az oxigén-55 hiányos esetekben volt igen gyors és statisztikusán szignifikáns. Szélütés utáni állapotokban SAM-kezelés hatására gyorsabb klinikai javulást észleltünk. 2. A klinikai kísérletek során szekunder hiperproti-60 démiában vagy diszprotidémiában, állandó és agresszív krónikus májbajban, precirrhózisban és cirrhózisban, felszívódási zavarokban és fehérjeeloszlási zavarokban szenvedő betegek százait kezeltük SAM-mal. A hatóanyagot a megbetegedés súlyosságától,, 65 függően 20 és 200 mg közötti napi dózisban, orális," 7
