170231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 3-piperazino-izokinolinok előállítására

170231 5 6 Az I általános képletű vegyületek és sóik más hatóanyagokkal kombinálva is készíthetők a szokványos gyógyszerészeti formákká. Felnőttek egyszeri adagja 5-100 mg, előnyösen 10—50 mg, a napi adag 100-200 mg. 5 A következő példák közelebbről szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A példa 10 1 -Tiomorfolino-3-klór-izokinolin 19,8 g (0,1 mól) 1,3-diklór-izokinolint [S. Gabriel, Ber. 19, 1655 (1886) szerint előállítva] 25,8 g (0,25 mól) tiomorfolinnal 100 ml vízmentes dioxánban 7 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, a kicsa- 15 pódott tiomorfolin-hidrokloridot leszívatjuk, a szüredéket bepároljuk, maj.d vizet adunk hozzá. A reakcióterméket leszivatjuk, és szárítás után etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 18,4 g (69,5%). Olvadáspontja: 133°. 20 Analóg módon állítjuk elő az l-(l-oxido-tiomorfolino)-3-klór-izokinolint. Olvadáspontja (etil-acetátból): 167-168°. B példa 25 l-Tiomorfolino-3-klór-5-metil-izokinolin 23,3 g (0,11 mól) 1,3-diklór-5-metil-izokinolint [G. Simchen és munkatársai, Chem. Ber. 102, 3666 (1969) szerint előállítva, olvadáspontja 120°] 28,3 g (0,275 mól) tiomorfolinnal 110 ml vízmentes dioxán-/i30 ban 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk^ majd bepároljuk, a maradékot toluol és víz között megosztjuk, a toluolos fázist szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 22,7 g (72%). Olvadáspont: 134-136°. 35 Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 1-morfolino-3-klór-izokinolin, olvadáspontja 95—96° (metanolból); l-tiomorfolino-3,5-diklórizokinolin, olvadáspontja 141-143° (etil-acetátból); l-tiomorfolino-3,7-diklór-izokinolin, olvadáspontja 40 124-126° (n-propanolból); l-tiomorfolino-3-klór-5- fluor-izokinolin, olvadáspontja 166-168° (etü-acetátból); 1 -tiomorfolino-3-klór-5-metoxi-izokinolin, olvadáspontja 163-165° (etil-acetátból); 45 1 -tiomorfolino-3-klór-5-nitro-izokinolin, olvadáspontja 163-165° (etil-acetátból) [l,3-diklór-5-nitro-izokinolinból előállítva M. D. Nair és S. R. Mehta szerint, Indian J. Chem. 5, 403 (1967), olvadáspontja 176-177°]. 50 1. példa l-Tiomorfolino-3-piperazino-izokinolin-maleinát 32,8 g (0,124 mól) l-tiomorfolino-3-klór-izokinolint és 69 g (0,8 mól) vízmentes piperazint 170 ml 55 difenil-éterben 16 óra hosszat 220°-on hevítünk, majd keverés közben további 44 óra hosszat 170°-on hevítjük. Lehűtés után a reakciókeveréket benzollal hígítjuk, és a piperazin legnagyobb részét többszöri vizes mosással eltávolítjuk. Ezután 2n sósavval extra- 60 hálunk, a savas fázist etil-acetáttal mossuk, nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk, és a reakcióterméket kloroformmal extraháljuk. A mosás, szárítás és bepárlás után kapott maradékot (41,4 g) 150 ml metanolban oldjuk, és 15 g maleinsav 50 ml meta- 65 nollal készült oldatát hozzáadva kicsapjuk a maleinátot, majd a nyers terméket 1 liter forró metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 22,5 g (42,2%). Olvadáspontja: 182-183° (bomlik). A hidroklorid olvadáspontja 245-247° (vízből). A szabad bázis olvadáspontja 146—147° (metanol és víz elegyéből). 2. példa 1 -( 1 -Oxido-tiomorfolino)-3-piperazino-izokinolin-maleinát 3,1 g (0,01 mól) l-tiomorfolino-3-piperazino-izokinolin 15 ml ecetsavval készült oldatába jéggel való hűtés és keverés közben 30 perc alatt 1,1 g 30%-os perhidrol 3 ml ecetsavval készült oldatát csepegtetjük. Ezután a reakicókeveréket még további két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot kloroform és vizes nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A kloroformos fázist mosás és szárítás után bepároljuk, és a maradékot metanolban oldjuk. A maleinátként kicsapott reakcióterméket metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,25 g (50%), olvadáspontja 194-196°. A szabad bázis olvadáspontja 161-162° (izopropanolból). 3. példa 1 -( l-Oxido-tiomorfolino)-3-piperazino-izokinolin-maleinát 15,1 g (0,048 mól) l-tiomorfolino-3-piperazinoizokinolint feloldunk 200 ml kénsavban, és 0 és 5°, között hozzácsepegtetünk 5,35 g 30%-os perhidrolt. A reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot metanolban feloldjuk. A reakcióterméket maleinátként kicsapjuk, és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 9,2 g (43%). Olvadáspontja 190-192° (bomlik). 4. példa 1 -( 1 -Oxido-tiomorfolino)-3-piperazino-izokinolin-rnaleinát Az 1. példával analóg módon állítjuk elő l-(l-oxido-tiomorfolino)-3-klór-izokinolinból és piperazinból difenil-éterben, 180°-on. Olvadáspontja 193-195° (bomlik). 5. példa l-Tiomorfolino-3-piperazino-5-metil-izokinolin-hidroklorid 22,3 g (0,08 mól) l-tiomorfolino-3-klór-5-metilizokinolint és 34,4 g (0,4 mól) vízmentes piperazint 80 ml difenil-éterben 28 óra hosszat 190°-on melegítünk, majd a difenil-étert és a felesleges piperazint vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízben és 8 ml tömény sósavban felvéve a monohidroklorid kicsapódik; a nehezen oldódó terméket leszívatjuk, mossuk, és szárítjuk. Kitermelés: 29 g (99%). Olvadáspontja 289—291° (vízből). Ultraibolya maximumok: 370 nm-nél log S = 3,6, 300 nm-nél log £ = 4,24; 240 nm-nél log £ = 4,4. 3