170230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tiomorfolino- vagy piperazino- pirimidinek előállítására

170230 7 8 D) példa 2-Tiomorfolino-4,6-diklór-pirimidin A C) példában az anyalúg első kristályosításakor a párhuzamosan keletkező izomer 2-tiomorfolino4,6-diklór-pirimidint a bepárlási maradék oszlopkromatografálásával kvantitatív kitermeléssel kaphatjuk (0,2-0,5 mm szemcseméretű kovasavgél, Woelm készítmény, kifejlesztőszer toluol, a felvitt anyag és a kovasavgél aránya 1:10). Az első frakciók tartalmazzák az összes terméket. Kitermelés 79,0 g (21,0%). Olvadáspont 79,5-81,5°. E) példa 2 -(N- F or mil-piperazino)-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-klór-pirimidin 100 g 2-(N-formil-piperazino)-4-tiomorfolino-6-klór-pirimidint (op. 195-198°) keverés közben részletekben hozzáadunk 570 ml tömény kénsavhoz, és esetleg hűtéssel a hőmérsékletet körülbelül 20°-on tartjuk. Az anyag teljes feloldódásáig körülbelül 30—40 percig keverjük. Ezután az oldatot 0°-ra lehűtjük, lassan hozzácsepegtetünk 115 ml füstölgő salétromsavat, és a hőmérsékletet jó külső hűtéssel 5° körül tartjuk. A hozzácsepegtetés után még 20 percig keverjük, majd a hideg sárga reakcióoldatot körülbelül 3 liter aprított jéghez keverjük. Kenőcsös sárga termék válik ki. A terméket egy ízben 1,2 liter, majd 2 ízben 0,7-0,7 liter kloroformmal extraháljuk, az egyesített kivonatokat nátriumszulfáton szárítjuk, és rotációs bepárlón bepároljuk. A sárga gyantás maradékot 1,1 liter forró etanolban feloldjuk, lassan 25— 30°-ra hűtjük, és oltókristályt adunk hozzá. Ezután még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és a kristályosodás teljessé tétele érdekében jeges vízzel hűtjük. 20 perc múlva körülbelül 5°-on leszívatjuk, hideg etanollal mossuk, és exszikkátorban kénsavon szárítjuk. Kitermelés 104 g (87,74%). Olvadáspont 176-178°. Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet: 6-Etoxi-5-nitro-4-(l -oxido-tiomorfolino)-2- piperazinopiridin Készül 6-etoxi-2-piperazino-4-tiomorfolino-pirimidinből tömény kénsav és tömény salétromsav elegyével. A kloroformos extrakció előtt nátriumhidroxidoldattal a pH értéket 9-re kell állítani. Olvadáspont 223-224° (etanolból). F) példa 2 - M e t i 11 i o-4-tiomorf olino-5 -nitro-6-ciklohexilaminopirimidin 14,0 g 2-metiltio-4,6-diklór-5-nitro-pirimidint [Brow és Jacobsen, Soc. 1963, 3776] feloldunk 200 ml metanolban, -60°-ra lehűtjük, és hozzáadunk 6 g trietilamint. Ezután 1 óra alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 4,0 g ciklohexilamint, miközben a hőmérsékletet nem engedjük —60° fölé. Ezután az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk, és 5 ízben vízzel mossuk. A kloroform ledesztillálása után a terméket izopropanolból átkristályosítva tiszta 2-metiltio-4-klór-5-nitro-6-ciklohexilamino-pirimidint kapunk. Kitermelés 11,2 g (62%). Olvadáspont 98-104°. 3,0 g 2-metiltio-4-klór-5-nitro-6-ciklohexilaminopirimidint feloldunk 30 ml acetonban, hozzáadjuk 1,38 g káliumkarbonát 1,5 ml vízzel készült oldatát, majd 1,2 g tiomorfolin 10 ml'acetonnal készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten alaposan keverjük, és hamarosan nagy mennyiségű kris-5 tályos csapadék válik ki, amely víz hozzáadására tovább növekszik. A csapadékot leszívatjuk, és a cím szerinti vegyületet izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 2,3 g (62%). Olvadáspont 145-146°. 10 G) példa 2-( 1 -Oxido-tiomorfolino)-4-(N-formil-piperazino)-5-nitro-6-klór-pirimidin Készül az E) példával analóg módon 2-tiomorfolino-4-(N-formil-piperazino)-6-klór-pirimidinből füstöl-15 gő salétromsav és tömény kénsav elegy ével. Kitermelés 89,4%. Olvadáspontja 129-133°. H) példa 2-Tiomorfolino-4-klór-pirimidin és 4-tiomorfolino-2-20 klór-pirimidin 8,0 g (0,054 mól) 2,4-diMór-pirimidin 1330 ml acetonnal készült oldatához —35°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 6,1 g (0,059 mól) tiomorfolin 15 ml vízzel és 8,1 g (0,059 mól) kálium-karbonát 15 ml 25 vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, az acetont vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot vízben feloldjuk, megszárítjuk és 250 g kovasavgélen (I aktivitású, 0,05—0,2 mm szemcseméretű) benzol és etilacetát 5:1 30 arányú elegyével kromatografáljuk. A magasabb Rf-értékű anyag a 2-tiomorfolino-4-klór-pirimidin. Olvadáspontja 64—65° (izopropanolból). Kitermelés 0,7 g (6%). A kisebb Rf-értékű anyag a 4-tiomorfolin-2-klór-35 pirimidin. Olvadáspontja 106—108° (izopropanolból). Kitermelés 8,9 g (77%). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 40 a) 5-Ciano-2,6-diklór-4-tiomorfolino-pirimidin (op. 180°; kitermelés 41,7%) és 5-ciano4,6-diklór-2-tiomorfolino-pirimidin (op. 99°; kitermelés 4,5%) készül 5-ciano-2,4,6-triklór-pirimidinből és tiomorfolinból; 45 b) 5-ciano-2,4-dildór-6-metoxi-pirimidin (op. 117°; kitermelés 29,4%) és 5-ciano-4,6-diklór-2-metoxipirimidin (op. 156°; kitermelés 10%) készül 5-ciano-2,4,6-triklór-pirimidinből és metanolból, reakcióidő: 20 óra, reakció-hőmérséklet: 65°, kálium-50 karbonát nélkül. I) példa 6-Etoxi-4-klór-2-metiltio-5-nitro-pirimidin 24,0 g (0,1 mól) 4,6-diklór-2-metiltio-5-nitro-piri-55 midint (Brown, Jacobsen, J. Chem. Soc. 1965,3776) 0u-on 200 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 0°-on 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 2,35 g (0,102 mól) nátriumból és 80 ml etanolból készült nátriummetilát-oldatot, majd 45 60 percig 0°-on keverjük. A reakciókeveréket ezután 700 g zúzott jégre öntjük, a kivált sárga kristályokat leszívatjuk, szántjuk, és benzinből (fp. 60—100°) átkristályosítjuk. Kitermelés 20,8 g (83,5%). Olvadáspont 83-85,5°. 65 Azonos módon állítjuk elő 4,6-diklór-2-metiltio-5-4