170230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tiomorfolino- vagy piperazino- pirimidinek előállítására

170230 35 36 121. példa 2-(N-Acetoacetilpiperazino)-6-etoxi-5-nitro4-(l-oxido-tiomorfolino)-pirimidin Készül a 113. példával analóg módon 6-etoxi-5-nitro-2-piperazmc>^(l-oxido4iomorfolino)-pirirnidinből (op. 223-224°) és diketénből. Kitermelés 55%. Olvadáspontja etanolból átkristályosítva 191-192°. 122. példa N-[6-Etoxi-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-piiimidin-2-il]-N'-(3-karboxi-propionil)piperazin 3,75 g (0,01 mól) 6-etoxi-5-nitro-4-(l.oxido-tiomorfolino)-2-piperazmo-pirimidint (op. 223—224°) 2,0 g (0,02 mól) frissen desztillált borostyánkősavanhidriddel 50 ml dioxánban 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakcióoldatot szárazra bepároljuk, és a szilárd maradékot 2 ízben etilacetát és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 2,0 g (42,5%). Olvadáspontja 198-200°. 123. példa 2T(N-Nikotinoil-piperazino)-4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-metiltio-pirimidin 2,6 g 2-piperazino-4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-metiltio-pirimidüit (op. 230°) 25 ml vízmentes piridinbe szuszpendálunk, és keverés közben részletekben hozzáadunk 1,87 g nikotinsavklorid-hidrokloridot. Ezután még 1 óra hosszat keverjük, a piridint ledesztilláljuk, a maradékot 3 óra hosszat 100 ml vízzel keverjük, leszívatjuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 1,25 g (33,2%). Olvadáspontja 148-150°. 124. példa 2 - ( N- Izonikotinoil-piperazino)-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-metiltio-pirimidin 2,6 g 2-piperazino-4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-metütio-pirirnidint (op. 230°) 2,50 g izonikotinsavklorid-hidrokloriddal a 121. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés 17,5%. Olvadáspontja izopropanolból átkristályosítva 140-142°. 125. példa 2-(N-Karboxiakriloil-piperazino)-6-metil-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-pirimidin Készül a 105. példával analóg módon 2-piperazino-6-metü-5-mtro-4-(l-oxido-tiomorfolmo)-pirimidinből és maleinsav-anhidridből. 95°-tól szintereződik. Gyógyszerkészítmények I. példa Tabletták 20 mg 2-(N-acetoacetil-piperazino)-6-metil-5 - n i t r o - 4-( 1-oxido-tiomorfolino)-pirimidin-tartalommal Egy tabletta tartalma: hatóanyag 20,0 mg tejcukor 29,0 mg burgonyakeményítő 45,0 mg polivinüpirrolidon 5,0 mg magnéziumsztearát 1,0 mg 100,0 mg Előállítás: A tejcukorral és burgonyakeményítővel összekevert hatóanyagot 20%-os etanolos polivinilpirrolidon-oldattal egyenletesen átnedvesítjük, 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 45°-on szárítjuk, és ismét átpréseljük egy 1,0 mm lyukbőségű szitán. Az így kapott granulátumot magnéziumsztearáttal össze-5 keverjük, és tablettákká préseljük. Tablettasúly: 100 mg. Bélyeg: 7 mm-es, lapos. II. példa Drazsék 20,0 mg 2-(N-acetoacetil-piperazino)-6ínetil-10 5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolmo)-piriiriidin-tartalonimal Egy drazsémag tartalma: hatóanyag 20,0 mg tejcukor 37,0 mg 15 kukoricakeményítő 16,0 mg polivinüpirrolidon 6,0 mg magnéziumsztearát l,0mg 20 80,0 mg Előállítás: A tejcukorral és kukoricakeményítővel összekevert hatóanyagot 20%-os etanolos rwlrvimlpirrolidonoldattal egyenletesen megnedvesítjük, 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 45°-on szárítjuk, és ismét ~r átpréseljük egy 1,0 mm lyukbőségű szitán. Az így kapott granulátumot magnéziumsztearáttal összekeverjük, és drazsémagokká préseljük. Magsúly: 80,0 mg. Bélyeg: 7 mm-es, domború. Az így előállított drazsémagokat ismert módon, 30 főleg cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. Drazsésúly: 120 mg. ni. példa 35 Ampullák 20,0 mg 2-(N-acetoacetü-piperazino)-6-me-. til-5 -nitro-4-(l-oxido-tiomorfolmo>rrfrimidm-hklroklorid-tartalommal Egy ampulla tartalma: hatóanyag 20,0 mg 40 polietilénglikol 600 100,0 mg desztillált vízzel kiegészítve 2,0 ml-re. Előállítás: A felforralt és nitrogéngáz alatt lehűtött desztillált vízben nitrogéngáz alatt feloldjuk a polietilénglikolt ., és a hatóanyagot. Az oldatot desztillált vízzel a megadott térfogatra kiegészítjük, és sterilen szűrjük. Az összes műveletet diffúz fény alatt végezzük. Töltés: barna, 2 ml-es ampullákba nitrogéngáz alatt. Sterilizálás: 20 percig 120°-on 50 IV. példa Cseppek 20,0 mg 2-(N-acetoacetil-piperazino>6-metil-5-nitro-4-(l -oxido-tiomorfotoo)-pirimidin-hidroklorid-tartalommal 55 Egy ml cseppoldat tartalma: hatóanyag 20,0 mg nádcukor 350,0 mg szorbinsav 1,0 mg kakaókivonat 50,0 mg 60 etilalkohol 0,2 ml polietilénglikol 600 0,1 ml desztillált vízzel kiegészítve 1,0 ml-re. Előállítás: A szorbinsavat alkoholban feloldjuk, és ugyanilyen 65 mennyiségű vizet adunk hozzá. Ebben feloldjuk a 18