170230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tiomorfolino- vagy piperazino- pirimidinek előállítására

170230 31 32 (l-oxido-tiomorfolino)-pirimidint 4,3 g (0,05 mól) piperazin hozzáadásával azonnal tovább reagáltatjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáttal 5 szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk (szorbens: oszlopkromatográfiás kovasavgél, 0,2-0,5 mm; Merck cég; kifejlesztőszer: metanol-ammónia 10:1 arányú elegye). Az egységes frakciókat egyesítjük, és szárazra bepároljuk. A 10 maradékot etanolban feloldjuk, és etanolos sósav hozzáadásával à hidrokloridot leválasztjuk. Kitermelés 2,2 g (59%). Olvadáspontja: 243°-tól bomlik. 100. példa • 15 5 - C i an o - 2 - (1,1-dioxido-tiomorfolino)-6-metoxi-4-piperazino-pirimidin Készül a 99. példával analóg módon 5-ciano-2,4-diklór-6-metoxi-pirimidinből (op. 112°) és tiomorfolin-1,1-dioxidból, majd piperazinból. A hidroklorid olva- 20 dáspontja bomlás közben 237°. 101. példa 6-Neopentiloxi-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-2-piperazino-pirimidin 25 4,5 g (0,011 mól) 6-neopentiloxi-5-nitro-2-piperazino-4-tiomorfolino-pirimidint 60 ml vízbe és 11,4 ml (0,022 mól) 2 n sósavba szuszpendálunk. Ehhez hozzáadunk 1,66 g (0,011 mól) perhidrolt, és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverve víztiszta oldatot 30 kapunk. Az oldatot 12 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat óvatos hozzáadásával meglúgosítjuk, a képződött csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és 30 ml metanol és 20 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 2,4 g (51 ,2%). Olvadáspontja 156-158°. 35 102. példa 2,6-Dietoxi-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-pirimidin 3,0 g (9,3 mmól) 6-klór-2-metiltio-5-nitro-4-(l-oxi- 40 do-tiomorfolino)-pirimidint (op. 128-131°) szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,22 g (0,0094 mól) nátriumból és 30 ml etanolból készült nátriumetilát-oldathoz, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 20 óra hosszat szobahőmér- 45 sékleten állni hagyjuk, majd vízbe öntjük, több ízben kloroform és etanol elegyével extraháljuk, az egyesített kivonatokat szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot etilacetát és benzin elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 130-132°. Kitermelés 2 g 50 (65%). 103. példa 2-(N-Karbetoxi-piperazino)-6-metoxi-5-nitro-4-tiomorfolino-pirimidin 55 Készül 2-(N-karbetoxi-piperazino)-6-klór-5 -nitro-4-tiomorfolino-pirimidinből (op. 134,5-136,5°) ésnátriummetilátb ól metanolban kevés dimetilszulfoxid és káliumjodid hozzáadásával 50°-on 12 óra alatt. Olvadáspontja metanolból átkristályosítva 158-159°. 60 104. példa 6-Etoxi-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-2-piperazino^pirimidin 3 ml tömény kénsavhoz hozzáadunk 1 g 6-etoxi-2- 65 piperazmo-4-tiomorfolmo-pirimidint, miközben a keletkező szuszpenzió 50°-ra melegszik. Lehűtjük 0°-ra, és keverés közben hozzácsepegtetünk 2 ml tömény salétromsavat, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a reakciókeveréket üvegvattán szűrjük, és a szűredéket jeges vízhez keverjük. Az oldathoz óvatosan 40%-os nátriumhidroxid-oldatot adva a pH értékét 9-re állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 0,8 g (66,9%). Olvadáspont 223-224°. 105. példa 2-(N-Kar1)oxipropionil-piperazino)-6-metil-5-nitro4-(1 -oxido-tiomorfolino)-pirimidin 3,4 g (0,01 mól) 6-metil-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-2-piperazino-pirimidin (op. 176-178°) [készül 2-klór-6-metil-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-pirimidinből és piperazinból aceton és dioxán elegyében hűtés közben] 200 ml acetonnal készült oldatához keverés közben lassan hozzáöntjük 1,2 g (0,012 mól) borostyánkősavanhidrid 30 ml acetonnal készült oldatát. Több órás keverés után a reakciótermék kristályosan kiválik. A terméket leszívatjuk, kevés 1:1 arányú etanol-víz-eleggyel mossuk, és szárítjuk. Kitermelés 3,7 g (84%). Olvadáspontja 1:1 arányú etanol-víz-elegyből egy ízben átkristályosítva 221-223°. 106. példa 2-(N-Acetoacetil-piperazino)-6-metil-5-nitro4-(l-oxido-tiomorfolino)-pirimidin 3.4 g (0,01 mól) 6-metil-5-nitro4-(l-oxido-tiomorfolino)-2-piperazino-pirimidin körülbelül 40 ml dioxánnal készült szuszpenziójához keverés és hűtés közben lassan hozzáadjuk 0,9 g (0,01 mól) diketén 10 ml dioxánnal készült oldatát. A reakciókeveréket még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező víztiszta oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajos maradékot kevés etilacetáttal eldörzsöljük, és rövid állás után a kristályosodás megindul. A reakcióterméket leszívatjuk, kevés metanollal mossuk, és szárítjuk. Kitermelés 3,9 g (92%). Metanolból egy ízben átkristályosítva a cím szerinti vegyület olvadáspontja 174-176°. 107. példa 6-Metil-2-(N-nikotinoil-piperazino)-5-nitTO-4-(l-oxidotiomorfolino)-pirimidin 3.5 g (0,02 mól) nikotinsavklorid-hidroklorid 60 ml vízmentes piridinnel készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 3,4 g (0,01 mól) 6-metil-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-2-piperazino-pirimidin 50 ml piridinnel készült oldatát, és még 1 óra hosszat keverjük. A reakcióoldatot vákuumban teljesen bepároljuk, és a maradékot kevés vízben feloldjuk. Rövid állás után a kiváló, cím szerinti vegyületet leszívatjuk, és rögtön etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 3,4 g (76%). Olvadáspontja 145-148°. 108. példa 2-(N-Izonikotinoil-piperazino)-6-metil-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfomio)-pirimidin 16