170230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tiomorfolino- vagy piperazino- pirimidinek előállítására

170230 29 30 89. példa 5-Ciano-6-metoxi-2-piperazino-4-üomorfolino-pirimidin Készül a 88. példával analóg módon 5-ciano-6-metoxi-2-metiltio-4-tiomorfolino-pirimidinből (op. 134°) és piperazinból dioxánban 100°-on 8 óra alatt. A hidroklorid olvadáspontja etanolból átkristályosítva 251° (bomlik). 90. példa 6- E t o x i : 5 - n itro-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-2-piperaz!n©-pirimidin 50 g (0,15 mól) 6-etoxi-2-metiltio-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-pirimidint 64,8 g (0,15 mól) piperazinnal együtt feloldunk 150 ml dimetilszulfoxidban és 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, a képződött kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 222—223°. Kitermelés 39,3 g (70,7%). A bázis etanolos oldatához egyenértéknyi mennyiségű savat adva például a következő sókat állíthatjuk elő: maleinát, olvadáspontja 180—185° (bomlik, etanolból); fumarát, olvadáspontja 222-224° (higroszkópos); p-toluolszulfonát, olvadáspontja 133-137° (kevés etanolból); szukcinát, olvadáspontja 194—196° (bomlik, metanolból). 91. példa 6- M e toxi-5-nitro-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-2-piperazino-pirimidin Készül a 90. példával analóg módon 6-metoxi-2-metiltio-5-nitro4-(l-oxido-tiomorfolino)-pirimidinből és piperazinból dimetilszulfoxidban 20°-on 4 óra alatt. Olvadáspontja izopropanolból átkristályosítva 173-175°. 92. példa 6 - E t o x i - 5 - n itro-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-2 -piperazino-pirimidin 12 g (0,037 mól) 6-etoxi-2-klór-5-nitro4-(l-oxidotiomorfolino)-pirimidint 22 g (0,28 mól) piperazinnal 2 óra hosszat etanolban 40°-on keverünk. Ezután a reakciókeveréket vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 13 g (93,8%). Olvadáspontja 223-224°. 93. példa 6-Etoxi-5-nitro-4-piperazino-2-tiomorfolino-pirimidin Készül a 92. példával analóg módon 6-etoxi-4-klór-5-nitTO-2-tiomorfolmo-pirimidinből és piperazinból etanolban 78°-on 1 óra alatt. Olvadáspontja izopropanol és etilacetát elegyéból átkristályosítva 84-86°. 94. példa 5 -C iano-6-metoxi-4-piperazino-2-tiomorfplino-pirimidin 18 g (0,067 mól) 4-klór-5-ciano-6-metoxi-2-tiomorfolino-pirimidint (op. 218-219°) összekeverünk 60,3 g (0,7 mól) piperazinnal, és 3 óra hosszat 130°-on melegítjük. Lehűlés után vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A klroformos fázist megszárítjuk, és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A száraz maradékot fonó etanolban feloldjuk, etanolos sósav hozzáadásával a hidrokloridot leválasztjuk, leszívatjuk és etanoüal mossuk. Kitermelés 13 g (54,8%). Olvadáspontja 261°. 95. példa 5 6-Etoxi-5-nitro-2-piperazino-4-(l-oxido-tiomorfolino)-pirimidin 2 g (6 mmol) 2,6-dietoxi-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino>pirimidint (op. 130-132°) 8,6 g (100 mmól) piperazinnal 4 óra hosszat 125°-on melegí-10 tünk. A reakciókeveréket jégre öntjük, a képződött kristályokat leszívatjuk, és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 0,53 g (23,6%). Olvadáspontja 221-222°. 96. példa 15 6-Etoxi- 5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-2-piperazino-pirimidin 3,6 g (0,01 mól) 6-etoxi-5-nitro-2-piperazino-4-tiomorfolino-pirimidint feloldunk 100 ml metanolban, hozzáadjuk 2,2 g (0,01 mól) nátriummetaperjodát 50 20 ml vízzel készült oldatát, és 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist szárítjuk, és a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 25 Kitermelés 2,9 g (77%). Olvadáspontja 223-224°. 97. példa 6-Etoxi-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)-2-piperazi-30 no-pirimidin 1 g (2,9 mmól) 6-etoxi-2-metüszulfinil-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfoüno)-pirimidint [készül 6-etoxi-2-metiltio-5 -nitro-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-pirimidinből és perhidrolból híg ecetsavban, olvadáspontja 35 164-165°] és 5 g (58 mmól) piperazint 50 ml etanolban 10 percig visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket ezután vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist szárítjuk, szárazra bepároljuk, és a maradékot etanolból átkris-40 tályosítjuk. Kitermelés 0,8 g (84,7%). Olvadáspontja 220-222°. 98. példa 6-Etoxi-5-nitro4-(l-oxido-tiomorfolino)-2-piperazi-45 no-pirimidin 1,2 g (3 mmól) 6-etoxi-2-(N-formil-piperazino)-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorf olino)-pirimidint (op. 209-211°) 1,2 g (30 mmól) nátrium-hidroxiddal 80 ml metanolban 3 óra hosszat visszafolyatás közben 50 forralunk. Ezután a reakciókeveréket vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. Kitermelés 1 g (89,6%). Olvadáspontja etanolból átkristályosítva 222-223°. 55 99. példa 5-Ciano-6-metoxi-2-(l-oxido-tiomorfolino)-4-piperazino-pirimidin-hidroklorid 2,04 g (0,01 mól) 5-ciano-2,4-diklór-6-metoxi-piri-60 midin (op. 112°) 50 ml dioxánnal készült oldatát hozzáadjuk 2 g káliumkarbonát 10 ml vízzel készült oldatához, és 0°-ra lehűtjük. A keverékhez hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 1,19 g (0,01 mól) tiomorfolin-1-oxidot 20 ml dioxánban. A reakció-65 keverékben keletkező 5-ciano-4-klór-6-metoxi-2-15