170230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tiomorfolino- vagy piperazino- pirimidinek előállítására

170230 21 22 nitro-6-klór-pirimidin 95 ml dioxánnal készült oldatát. Rögtön 2-(N-formü-piperazino)-4-{l-oxido-tiomörfolino)-5-nitro-pirimidfl-6-malonsav-dietilészternátriumsó képződik narancsvörös zagy alakjában. A reakciókeveréket 100 ml petrolétenel hígítjuk, a csapadékot hagyjuk leülepedni, és leszívatjuk. A megszárított sót 50 ml vízben feloldjuk, 2 n sósavval semlegesítjük és kloroform és metanol 2:1 arányú elegyével extraháljuk. A kivonatot bepárolva sárga gyantaszerű maradékot kapunk. Kitermelés 6,9 g (88,0%). Az anyag vékonyréteg-kromatográfiásán egységes (kovasavgéllemezen, kifejlesztőszer: benzol-etanol-tömény ammónia 75:25:1 arányú elegye), Rfértéke: 0,55. 35. példa 2-Piperazino4-(l-oxido-tiomorfolmo)-5-nitro-pirimidil-6-ecetsáv-etilészter 100 ml vízmentes etanolban feloldunk 5,8 g nátriumot, hozzáadunk 4,35 g 2-(N-formil-piperazino)-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-5-nitro-pirimidü-6-malonsav-dietilésztert (lásd: 34. példa), és 1,5 óra hosszat a sötétvörös oldatot visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az etanolt ledesztilláljuk, jéghideg vízben feloldjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert ledesztillálva gyantaszerű anyagot kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiásán egységes (kovasavgéllemez, kifejlesztőszer: benzol-etanol-tömény ammónia 75:25:1 arányú elegye). Rf-értéke: 0,4; Kitermelés 1,2 g (34%). 36. példa 2 - P i p e razino-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-5 -nitro-pirimidil-6-malonsav-dietilészter-hidroklorid 2,95 g 2-(N-formü-piperazino)-4-(l-oxido-tiomorfolmo)-5-nitro-pirimidil-6-malonsav-dietilésztert feloldunk 75 ml etanol és 75 ml telített etanolos sósav keverékében, és 24 óra hosszait szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vákuumban szobahőmérsékleten az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 1,57 g (52,3%). Olvadáspontja bomlás közben 335° felett van. Vékonyréteg-kromatogram: kovasavgéllemezen; kifejlesztőszer: benzol-etanol-tömény ammónia 75:25:1 arányú elegye; Rf-értéke: 0,25. 37. példa 2-Formilpiperazino-4-(l-oxido-tiomorfbUno)-5-nitro-6-metiltio-pirimidin 0,27 g nátriumot feloldunk 15 ml etanolban, és metümerkaptánnal telítjük, miközben egyidejűleg védőgázként nitrogéngázt vezetünk a reakcióedénybe. Ezután a reakciókeverékhez egyszerre hozzáöntjük 2-(N-formil-piperazino)-4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-klór-pirimidin 20 ml etanollal és 20 ml dioxánnal készült 80°-os oldatát. Rögtön nátriumklorid csapadék válik ki, és a reakciókeveréket még 1 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel összekeverjük, és 3 ízben kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, a kloroformot eltávolítjuk, és a szívós sárga maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés 2,5 g (62,5%). Olvadáspontja 238°. 38. példa 2-Piperazino-4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-metiltio-pirimidin 1.8 g 2-(N-formil-piperazino)-4-(l-oxido-tíomorfo-5 lino)-5-nitro-6-metiltio-pirimidint (op. 168—173°) 50 ml 2 n sósavval 45 percig gőzfürdőn melegítünk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, vízmentes káliumkarbonáttal telítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot káhumkarbonáton szárítjuk, az oldószert 10 ledesztiUáljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 0,6 g (36,1%). Olvadáspontja 230°. 39. példa 2 - F o r milpiperazino-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-5-nitro-15 6-etiltio-pirimidin Készül a 37. példával analóg módon 2-(N-formil-piperazino)-4-(l-oxido-tiomorfohno)-5-nitro-6-klór-pirimidinből (op. 176-178°) és etilmerkaptánból. Kitermelés 63%. Olvadáspontja 168-173°. 20 40. példa 2-Piperazino-4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-etiltio-pirimidin Készül a 38. példával analóg módon 2-(N-formil-pi-25 perazino)-4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-etiltiopirimidinből és 2 n sósavból. Kitermelés 67%. Olvadáspontja 225-228°. 41. példa 30 2 - F o r milpiperazino-4-(l-oxido-tiomorfohno)-5-nitro-6-merkapto-pirimidin Készül a 37. példával analóg módon 2-(N-formil-pi-perazino)-4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-klór-piri-midinből (op. 176-178°) és kénhidrogénből. Kiter-35 melés 87%. Olvadáspontja bomlás közben 240° felett van. 42. példa 2 - F o r milpiperazino-4-( 1 -oxido-tiomorf olino)-5 -nitro-40 6-(n-propütio)-pirimidin 1.9 g 2-(N-formil-piperazino)4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-merkapto-pirimidint (op. 240°, bomlik) feloldunk 30 ml metanolban, és hozzáadunk 0,7 g káliummetilátot. Ezután hozzáadunk 1,2 g n-propil-45 bromidot, és szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Ezután 100 ml vízzel hígítjuk, és a reakcióterméket kloroformmal extraháljuk. Nátriumszilikáton való szárítás után bepároljuk, és nem kristályosodó szívós gyantát kapunk. Kitermelés 1,5 g (71%). 50 43. példa 2-Piperazino-4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-(npropiltio)-pirimidin • Készül a 38. példával analóg módon 2-(N-formil-pi-55 perazino)-4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-(n-propütio)-pirimidinből és 2 n sósavból. Kitermelés 62%. Olvadáspontja 147-150°. 44. példa 60 2-Formilpiperazino-4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-alliltio-pirimidin Készül a 42. példával ahalóg módon 2-(N-formil-piperazino)-4-(l-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-6-merkapto-pirimidinből és allilbromidból. Szívós, nem kristá-65 lyosodó gyantát kapunk. Kitermelés 94%. 11