170230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tiomorfolino- vagy piperazino- pirimidinek előállítására

170230 3 .. 4 vagy szulfonsavcsoport, alkil-, aralkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált hidroxil-, merkapto-, szulfinilvagy szulfonilcsöport, például metoxi-, etoxi-, fenoxi-, metiltio-, benziltio-, metilszulfinil-, metilszulfonil- vagy etilszulfonilcsoport lehet. 5 A reakciót a kicserélhető, illetve lehasítható csoport reakcióképességétől függően -20 és +250 C° között, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében és • célszerűen oldószerben, például dioxánban, acetonban, glikoldimetiléterben, dimetilformamidban, di- 10 metilszulfoxidban, etanolban vagy a III általános képletű amin feleslegében végezzük. A reakciót oldószer nélkül is végezhetjük. Előnyös lehet, ha a 4-helyzetben szabad piperazinocsoportot a fent megadott védőcsoportokkal meg- 15 védjük. Természetesen egyéb, az iminocsoportok megvédésére alkalmas szokásos védőcsoport is alkalmazható. Ezt a védőcsoportot végül ismét lehasíthatjuk, például hidrolízissel, sav vagy bázis jelenlétében az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. 20 S-oxid-vegyületek esetében az acilcsoport lehasítását előnyösen hidrolízissel, bázis, például káliumhidroxid jelenlétében végezzük. Ha a találmány szerinti eljárással olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amely tiomorfolinocso- 25 portot tartalmaz, akkor ezt oxidációval a megfelelő S-oxid- vagy S,S-dioxid-vegyületté alakíthatjuk, vagy ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében a piperazinocsoport iminocsoportja acil- vagy aminokarbonilcsoporttal szubsz- 30 tituált, akkor ezt hidrolízissel a megfelelő, 4-helyzetben nem szubsztituált I általános képletű piperazinovegyületté alakíthatjuk, vagy ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amely szabad iminocsoportot tartalmaz, akkor ezt acilezéssel vagy karba- 35 moilezéssel a megfelelő I általános képletű vegyületté alakíthatjuk, vagy ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R3 hidrogénatomot jelent, akkor ezt nitrálással a megfelelő I általános képletű nitrovegyületté alakíthatjuk. 40 A kívánt esetben utólagos oxidációt célszerűen szokásos oxidálószerrel, például hidrogénperoxiddal, perecetsavval, nátriümmetaperjodáttal vagy káliumpermanganáttal, előnyösen oldószerben, például jégecetben és elsősorban 0 és 80 C° között végezzük. Ha 45 az oxidációt például hidrogénperoxiddal, perecetsavval vagy nátriumperjodáttal végezzük, akkor előnyösen I általános képletű S-oxid-vegyületet kapunk, azonban ha az oxidációt káliumpermanganáttal hajtjuk végre, akkor előnyösen I általános képletű S,S-di- 50 oxid-vegyülethez jutunk. A kívánt esetben végzett utólagos hidrolízist bázis, például nátriumhidroxid, káhumhidroxid, vagy sav, például sósav jelenlétében, előnyösen oldószerben, például vízben, etanolban, izopropanolban vagy víz és 55 etanol elegyében és célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontján, például 80 és 100 C° között végezzük. A kívánt esetben végzett utólagos acilezést előnyösen megfelelő karbonsavval, vízelvonószer, például 60 N,N-diciklohexil-karbodiimid, tionilklorid jelenlétében, vagy a megfelelő karbonsav reakcióképes származékával, például halogenidjével, anhidridjével, észterével vagy vegyes anhidridjével, adott esetben bázis, például nátriumkarbonát, trietilamin vagy piridin 65 jelenlétében, célszerűen oldószerben, például éterben, dioxánban, benzolban vagy piridinben és előnyösen 0 és 100 C° között végezzük. A kívánt esetben végzett utólagos nitrálást nitrálószerrel, például kénsav és salétromsav elegyével vagy salétromsavval, magasabb hőmérsékleten, például 50 és 80 C° között végezzük. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek részben az irodalomból ismertek, vagy ismert módon (a példákban leírtak szerint) állíthatók elő. A kiindulási vegyületek előállítása során, amikor is a pirimidingyűrűhöz több kicserélhető csoport kapcsolódik, egy III általános képletű vegyülettel végzett reakció révén olyan I általános képletű vegyülethez jutunk, amely egy vagy két kicserélhető csoportot tartalmaz. Másrészt lehetséges egy II általános képletű vegyületben olyan, X, Y és/vagy Z csoportokat, amelyek nem kicserélhető csoportok, utólag megváltoztatni, például egy tiomorfolino-pirimidint utólag oxidálni, egy formil-piperazino-csoportról utólag az acilcsbportot eltávolítani vagy egy tiocsoportot alkilezni. Egy kicserélhető csoportnak egy, még reakcióképesebb kicserélhető csoportra való átalakítása szintén alkalmas a II általános képletű kiindulási vegyületek előállítására. A kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben savakkal átalakíthatjuk fiziológiailag elviselhető sóikká. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, fumársavat, borostyánkősavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat vagy maleinsavat használhatunk. Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban nagyon erősen gátolják a trombocita-aggregációt és -összetapadást, részben a vérnyomásra való hatás nélkül, ha a piperazingyűrű nitrogénatomján acilezetten. A trombocita-aggregációt gátló hatást például Born és Cross [J. Physiol. 170, 397 (1964)] vagy K. Breddin [Schweiz. Med. Wschr. 95, 655-660 (1965) módszere szerint, és a tapadást gátló hatást az un. retenciós-vizsgálattal, például Morris módszere szerint (E. Deutsch, E. Gerlach és K. Moser: 1. Internationales Symposium über Stoffwechsel und Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, Wien 1969; Georg Thieme Verlag, Stuttgart) mutathatjuk ki. Például a következő vegyületeket vizsgáltuk Born és Morris módszerei szerint: A 6-metil-5-nitro-2-piperazino4-(l -oxido-tiomorfo-lmo)-pirimidin, B 6-metil-5-mtro-2-piperazmo4-tiomorfolino-pirimidin, C 5-klór-2-piperazino-4-(l -oxido-tiomorfolino)-6-pirimidin-karbonitril, D 6-etoxi-5-nitro4-(l -oxido-tiomorfolino)-2-piperazino-pirimidin, E 5-nitro4-(l-oxido-tiomofrolino)-2-piperazino-6-izopropoxi-pirimidin, F 6-(szek-butoxi)4-(l,l-dioxido-tiomorfolino)-5-nitro-2-piperazino-pirimidin, G 6-metiltio-5-nitro4-(l -oxido-tiomorfolino)-2-(N-forrrul-piperazino)-pirimidin és H 6-metil-5-nitro4-(l -oxido-tiomorfolino)-2-(N-acetoacetfl-piperazmo)-pirimidin. 2