170223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2 (1H) -kinazolinom-származékok előállítására
3 170223 4 láncú telített alifás szénhidrogéncsoportot értünk. A rövidszénláncú alkilcsoportként célszerűen metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, vagy izobutilcsoportot alkalmazunk. A rövidszénláncú alkoxi megjelölés metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, vagy izobutoxi-csoportra vonatkozik. A cikloalkil megjelölésen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil: , ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklo-oktil-csoportot értünk. A halogén megjelölés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra vonatkozik. A rövidszénláncú halogénalkilcsoportként, célszerűen 2-klóretil-, 2,2-diklóretil-, 2-brómetil-, 2-fluoretil-, 2,2-difluoretil-, 2,2,2-trifluoretil- vagy 2,2,3,3,3-pentafluorpropil-csoportot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást célszerűen szobahőmérséklet és az oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Alkáli vegyületként célszerűen nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-acetátot, kálium-acetátot, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-terc-butilátot használunk. Közömbös oldószerként metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, n-butanolt, terc-butanolt, metoxietanolt, etoxietanolt, tetrahidrofuránt, trioxánt, vizet, kloroformot, széntetrakloridot, 1,2-diklóretánt, 1,1,1-triklóretánt, benzolt, toluolt vagy ezek elegyét használhatjuk. A II általános képletű vegyületre számítva legalább mólekvivalens mennyiségű klórt vagy brómot használunk. De használhatjuk a klórt vagy brómot feleslegben is. Az oxidációhoz használhatunk hipohalogénessav-származékot, mint például nátrium-hipokloritot, nátrium-hipobromitot, kálium-hipobromitot, vagy tere-butilhipokloritot; a fenti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy nátriumhidroxid vagy kálium-hidroxid hűtött oldatához klórt vagy brómot adagolunk. Bizonyos körülmények között a reakció során közbenső termékként a 3-helyzetben halogénatomot tartalmazó 3,4-dihidro-2-(lH)-kinazolinon származékot kapunk. A közbenső termék nem stabil, könnyen a találmány szerinti I általános képletű vegyületté alakítható, oly módon, hogy a közbenső terméket hőkezelésnek vetjük alá, illetőleg szervetlen vagy szerves bázissal, mint amilyenek az alkálifém-hidroxidok, alkálifém-oxidok, az ammónia, trietil-amin, piridin, kezeljük. A reakciót célszerűen a közbenső termék elkülönítése nélkül hajtjuk végre. Az I általános képletű vegyületeket hidroklorid- vagy hidrobromid-só formájában állíthatjuk elő; a sókat alkálioldattal kezelve a szabad bázist könnyen felszabadíthatjuk. A találmány szerinti eljárás segítségével enyhe reakciókörülmények között állíthatjuk elő, egyszerű műveletekkel az I általános képletű vegyületeket. Az oxidációs reakció közel kvantitatív, és a termék rendkívül könnyen tisztítható, mivel melléktermékként legfeljebb szervetlen halogenidsó képződik, amely könnyen eltávolítható. így nagyüzemi gyártás esetén sem okoz az anyalúg kezelése környezetvédelmi problémákat. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. 1. példa 3,13 g l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-klór-3,4-dihidro-2(lH)-kinazolinont 60 ml forró metanolban oldunk; az oldathoz 60-65 °C-on 3 g brómot csepegtetünk. 5 Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 óra hosszat forraljuk. Ezt követően csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. Narancsszínű maradékot kapunk. A maradékhoz 50 ml vizes ammóniaoldatot adunk, majd a keletkező szuszpen-10 ziót erőteljesen keverjük. A kapott színtelen csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, 3,06 g l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-klór-2(lH)-kinazolinont kapunk. Op.: 174-175 °C. 15 2. példa 3,13 g l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-klór-3,4-dihidro-2(lH)-kinazolinont és 3,2 g nátrium-metilátot 60 ml metanolban szuszpendálunk. Az oldathoz 5 g brómnak 20 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük, 20 majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárít-25 juk. 3,06 g l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-klór-2-(lH)-kinazolinont kapunk. Op.: 172-173 °C. 3. példa 3,13 g l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-klór-3,4-dihidro-30 2-(lH)-kinazolinont 20 ml kloroformban oldunk, majd az oldathoz 3,8 g brómot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 óra hosszat keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradék sárga színű kristályt izopropa-i 35 nol-izopropiléter eleggyel mossuk. Szárítás után 3,94 g 1 -ciklopropilmetil-4-fenil-6-klór-2-(lH)-kinazoÜnonhidrogénbromidot kapunk. Op.: 187-189 °C. 4. példa 40 3,08 g l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-(lH)-kinazolinonnak 15 ml fonó dioxánnal készült oldatához 2,3 g brómot adunk. Az elegyet 6 óra hosszat 75-80 °C-on keverjük. Hűtés után a csapadékot leszűrjük, etanol-n-hexán eleggyel mos-45 suk, majd szárítjuk. 3,8 g l-ciklopropümetil-4-fenil-6-metoxi-2-(lH)-kinazolinon-hidrogénbromidot kapunk. A kapott narancssárga kristályokat metanolból, izopropanolból átkristályosítva, narancs színű tűs kristályokat kapunk. Op.: 196-197 °C (bom-50 lás). 5. példa 3,08 g l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-(lH)-kinazolinont 30 ml etanolban oldunk, az 55 oldathoz 75 °C hőmérsékleten 4,8 g brómnak 15 ml etanoUal készült oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 75 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez ezután részletekben 3 g nátrium-etilátot adunk. A műveletet 60—70 °C-on keverés közben 60 végezzük. Ezt követően az etanolt ledesztilláljuk, majd 50 ml víz hozzáadásával a maradékot feloldjuk, és a terméket kristályosítjuk. A kapott sárga csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 3,02 g l-ciklopropilmetU-4-fenil-6-metoxi-2-(lH)-ki-65 nazolinont kapunk. Op.: 114-115 °C. 2
