170216. lajstromszámú szabadalom • Könnyen vízoldható, nem ionos röntgenkontrasztanyag és eljárás a hatónayg a 2,4,6-trijód-izoftálsavamidok előállítására
170216 15 16 sav-diklorid és 11,1 g (0,06 mól) tributilamin keverékéhez 2-5 °C közötti hőmérsékleten 6,84 g (0,075 mól) 1,3-dihidroxi-izopropilamin 60 ml dimetilacetamidban képzett oldatát becsepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 óra hosszat állni hagyjuk, majd 3 óra hosszat 45 °C-on melegítjük, végül az oldatot vákuumban teljesen bepároljuk. Az olajos maradékot 300 ml metilén-kloridba keverjük bele, a képződött csapadékot leszűrjük és meg egyszer forró metilén-kloridban szuszpendáljuk. Hozam: 20,5 g D,L-5-(a,j3-diacetoxipropionilamino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz( 1,3-dihidroxi-izopropÜ-amid) (77,9%). Olvadáspont: 203-209 *C, 94-148 °C közötti hőmérsékleten lágyul. A vegyületet vízben először aktív szénnel színtelenítjük, végül koncentrált nátrium-hidroxid-oldattal 12-12,5 pH-értékre állítjuk be és 40 °C-on mindaddig adunk hozzá nátrium-hidroxidot, míg a pH-érték állandósul. Ezzel az eljárással az acetoxicsoportokat elszappanosítjuk. Kation- és anioncserélő gyantán történő sómentesítés után az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból, metanolból vagy vizes metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 11,6 g D,L-5-(aj3-diWdroxipropionilamino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz( 1,3-dihidroxi-izopropÚ-amid) (62,5%). Olvadáspont: 210-230 °C közötti hőmérsékleten lágyul és olvad ; 260 cC-on bomlik. Vékonyréteg-kromatogram szilikagélen: 6:3:1 arányú kloroform-metanol-25%-os ammóniaoldat futtatószerrel. Rf = 0,15. Analízis a C17 H 22 J 3 N 3 0 9 képletre számíttva: számított: C=25,74%; J=48,0 %; talált: C=25,70%; J=48,29%. A vegyület forró vízben jól oldható és túltelített oldatok képzésére hajlamos, amelyek testhőmérsékleten hosszabb ideig stabilan maradnak. A szintézishez szükséges D,L-5-(a,ß-diacetoxi-propionüamino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot a következő módszerrel állítjuk elő: 59,6 g (0,10 mól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsavdikloridot 250 ml dimetil-acetamidban szobahőmérsékleten 52,2 g (0,25 mól) 2,3-diacetoxipropionsavkloriddal (Browning és munkatársai, Proc. Royal Soc, Series, B, Vol. 110, 375. 1932) csepegtetés közben reagáltatunk. 5 napos állás után szobahőmérsékleten az oldatot teljesen bepároljuk, a maradékot vízzel való többszöri kimosással előtisztítjuk, végül 15-szörös mennyiségű szilikagélen 9:1 arányú kloroform-etilacetát futtatószerrel kromatografáljuk. Hozam: 49,4 g (65%). Olvadáspont: 189-190 °C. Analízis a C15 H 10 Cl 2 J 3 N0 7 képletre számítva: számított: C=23,46%; J=49,58%; talált: C=23,59%, J=49,67%. Vékonyréteg-kromatogram 1:1:1 arányú kloroformetilacetát-hexán futtatószerrel. Rf = 0,7. A 6. példával analóg módon állíthatjuk elő az 5-(a,j3-dihidroxipropionilamino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(2,3-dihidroxipropilamid)-ot. 7. példa L-5- (a-hidroxipropionilamino)2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz( 1,3-dihidroxipropilamid) A) 47,9 g (0,2 mól) 5-nitro-izoftálsav-dimetilészterhez 22,8 g (0,25 mól) 1,3-dihidroxiizopropilamint (szerinol) adunk és az elegyet 5 óra hosszat 140-160 °C közötti hőmérsékleten keverés közben melegítjük. A felszabaduló metanolt ledesztilláljuk. Lehűtés után a maradékot kevés vízben felvesszük és néhány óra hosszat 0 °C-on állni hagyjuk. A kivált 5 5-nitro-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxiizopropilamid)-ot leszűrjük és szárítjuk. Hozam: 57,2 g. Olvadáspont: 194 °C. Vékonyréteg-kromatogram: 6:3:1 arányú kloroformmetanol-ammónia-oldat futtatószerrel. Rf = 0,26. 10 15:3:5 arányú metiletilketon-jégecet-víz futtatószenei. Rf = 0,67. 57,1 g előbbi terméket 250 ml etanolban gyenge melegítés közben oldunk, majd 5 g 10%-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátort hozzáadása után 15 hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra bepároljuk. A maradékot 1 liter víz és 20 ml koncentrált sósav elegyébe adagoljuk és élénk keverés közben 30-50 °C közötti hőmérsékleten 305 ml 1 n káliumjodidklorid-(KJCl2 >oldatot adunk hozzá. A 20 reakcióelegyet 50-60 °C közötti hőmérsékleten 14-20 óra hosszat keverjük. Lehűtés után a képződött 5 -arnino-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(l ,3-dihidroxiizopropilamid)-ot leszűrjük, híg nátrium-hidrogénszulfit-oldattal mossuk, majd szárítjuk. 84,6 g kívánt 25 vegyülethez jutunk, hozam: 5-nitro-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxi-izopropilamid)-ra számítva 75%. Olvadáspont: 275 °C (bomlik). Vékonyréteg-kromatogram: 6:3:1 arányú kloroformmetanol-ammónia-oldat futtatószerrel. Rf = 0,22. 30 15:3:5 arányú metiletilketon-jégecet-víz futtatószerrel Rf = 0,58. B) 70,5 g (0,1 mól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsavbisz(l,3-dihidroxiizopropilamid)-ot 250 ml dimetilacetamidban oldunk és az oldathoz keverés közben 35 0-5 °C közötti hőmérsékleten 60 g (körülbelül 0,4 mól) L-2-acetoxipropionilkloridot csepegtetünk. Éjjelen át szobahőmérsékleten történő állás után az oldatot vákuumban teljesen bepároljuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk, aktív szénnel színtelenítjük, 40 koncentrált nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 11 pH-értékre állítjuk be, 40 °C-ra felmelegítjük és mindaddig nátrium-hidroxidot adunk hozzá, míg a pH-érték konstans marad. Ez más szóval azt jelenti, hogy az acetoxi-védőcsoport és az L-2-acetoxipropionilklorid-45 átlakulás melléktermékeként kis mennyiségben képződött és a vegyület 1,3-dihidroxiizopropilamid-csoportján levő észtercsoportok teljes mértékben elszappanosodnak. Az oldatot ezután ioncserélő gyanta segítségével sómentesítjük, végül szárazra bepároljuk, 50 alumínium-oxidon való szűréssel tovább tisztítjuk és végül igen kevés etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: körülbelül 300 °C, olvadás nélkül bomlik. [a]$ =, -2,03° (c = 10, vízben). Analízis On H22 J3N3O8 képletre számítva: 55 számított: J=48,99%; talált: J=48,82%. 8. példa L-5 -(a-hidroxipropionilamino)-2,4,6-trij ód-60 izoftálsav-bisz(l,3-dinidroxiizopropilamid) 23,83 g (0,04 mól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsavdikloridhoz 170 ml dimetil-acetamidban 15 g (0,08 mól) tributilamint adunk. Keverés közben 50 °C-on az elegyhez 9,1 g (0,1 mól) 1,3-dihidroxiizopropil-65 amint (szerinol) adunk hozzá. Néhány óra eltelte után 8
