170216. lajstromszámú szabadalom • Könnyen vízoldható, nem ionos röntgenkontrasztanyag és eljárás a hatónayg a 2,4,6-trijód-izoftálsavamidok előállítására
170216 17 18 a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot metilénkloridba bekeverjük. A kivált 19 g 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxiizopropilamid)-ot (olvadáspont: 274 °C, bomlik) leszűrjük és a 7 B) példában leírt módon 15 g L-2-acetoxi-propionilkloriddal reagáltatjuk. Miután nátrium-hidroxiddal a képződött kondenzációs terméket szolvolizáljuk, az L-5-(c^hidroxipropiorwammo)-2,4,6-trijód-izoftálsavbisz(l,3-dihidroxi-izopropilamin)-hoz jutunk. Hozam: 14,1 g. Olvadáspont: 300 °C (bomlik). Az előző példákban leírt vegyületek előállításánál általában az L-tejsav-származékok alkalmazását részesítjük előnyben, mivel ezek jobban oldhatók és könnyebben hozzáférhetők, mint a D,L-tejsav- vagy a glicerinsav származékai. A nehezen hozzáférhető D-tejsav-származékok alkalmazása az L-tejsavhoz képest semmiféle előnyt nem biztosít. Különösen előnyös vegyület az 5-a-hidroxipropionilamino-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxiizopropilamid). Az I általános képletű 5-hidroxipropionüamido-2,4,6 -1 r ij ó d - i z o ftálsav-bisz(dihidroxipropilamid)-ot túlnyomó részben vizes oldatok alakjában alkalmazzuk. Az alkalmazási céltól függően körülbelül 15-100%-os oldatok jönnek számításba, amelyek százalékos tartalma a g/ml-ben értendő, vagyis a 100%-os oldat 100 ml oldatra számítva 100 g terméket tartalmaz, ez ml-enként körülbelül 60-500 mg jódnak felel meg. A koncentrált oldatok alkalmazása előnyösebb. Alkalmazásuk a láthatóvá tenni kívánt erektől függ. A vazográfiához az oldatokat a megfelelő erekbe, főként a vérerekbe visszük be injekcióval vagy infúzióval. Az urográfiához az oldatokat intravénás úton injekcióval vagy infúzióval visszük be. Myelográfiai és radikulográfiai célokra az oldatokat lumbális vagy szubokcipitális punkcióval adagoljuk. A ventrikulográfiánál az oldatot közvetlenül a ventrikulumba visszük pungálással Dózisok: Mylográfia körülbelül 5-15 ml Radikulográfia körülbelül 3- 5 ml Ventrikulográfia körülbelül 1- 2 ml A röntgenkontrasztanyag oldatok előállítása egyszerű, mivel csupán a sóoldatokat kell előállítani. Ennek megfelelően az 1—8. példa szerint előállított tiszta 2,4,6-trijód-izoftálsavamidokat steril feltételek mellett a kívánt mennyiségű kétszer desztillált vízben oldjuk, szérumpalackba vagy ampullákba letöltjük, végül a tároló edényzetet sterilezzük. A találmány szerinti trijód-izoftálsavamidok hő hatására történő sterilezésénél nem bomlanak el. Példa a készítmények előállítására 9. példa A készítményt az alábbi receptura alapján készítjük: 82,5 g 5-(a-hidroxipropionilamino)-2,4,6-trijódizoftálsav-bisz(l,3-dihidroxüzopropilamid) 0,24 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml össztérfogatra kétszer desztillált vízzel felhígítva. A készítmény előállításánál a hatóanyagot 37 °C-on nitrogénlégkörben kevés vízben oldjuk. Nátríumhidrogén-karbonát hozzáadásával az oldatot 7 pH-értékre állítjuk be, ezután 0,22 mju pórusátmérőjű szűrőn szűrjük, 100 ml össztérfogatra felhígítjuk és 5 higiéniai szempontból kifogástalan körülmények mellett nitrogén védőgáz alatt 10—20 ml térfogatú injekció letöltésére szolgáló palackokba letöltjük, végül sterilezzük. A készítmény jódtartalma 400 mg/ml. 10 10. példa A receptura a következő: 82,0 g 5-(a-hidroxipropionüamino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxiizopropilamid) 15 20,5 g 5-(a-hidroxipropionilamino)-2,4,6-trijód-izoftáUsav-bisz(2,3-dihidroxipropilamid) 0,4 g nátrium-karbonát 0,02 g etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumfoszfát 100 ml össztérfogatig kétszer desztillált vízzel felhí-20 gítva. A készítmény előállításánál a komponenseket egyesítjük és kétszer desztillált vízzel 100 ml-re feltöltjük, nitrogén védőgázban ampullákba töltjük, végül sterilezzük. Jódtartalma 500 mg/ml. 25 Szabadalmi igénypontok 1. Röntgenkontrasztanyag, főként vazográfiai, 30 urográfiai célokra és folyadékkal telt testüregek kimutatására, azzal jellemezve, hogy árnyékadó komponensként 1 ml kontrasztanyagoldatra számítva 60—500 mg között jódtartalmú egy vagy több I általános képletű 5-hidroxipropionilamino-2,4,6-tri-35 jód-izoftálsav-bisz(dihidroxipropilamid)-ot - ahol R hidrogénatom, vagy hidroxilcsoport és a -C3 H S (OH)2 képlet az 1,3-dihidroxi-izopropil- vagy a 2,3-dihidroxipropíl-csoportot jelenti — tartalmaz vivőanyagok és/vagy egyéb segédanyagok kíséreté-40 ben. 2. Az 1. igénypont szerinti kontrasztanyag kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy árnyékadó komponensként valamely optikailag aktív I általános képletű . 5-hidroxipropionil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz-45 (dihidroxipropilamid)-ot tartalmaz. 3. Az 1. igénypont szerinti kontrasztanyag kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy árnyékadó komponensként 5-(cfrMdroxipropionilamino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(l ,3-dihidroxiizopropilamid)-ot tartalmaz. 50 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztanyag kiviteli alakja, 'azzal jellemezve, hogy árnyékadó komponensként valamely I általános képletű optikailag aktív 5-(a-hidroxipropionilamino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxiizopropil-55 amid>ot tartalmaz. 5. Eljárás röntgenkontrasztanyagokban árnyékadó komponensként alkalmazható I általános képletű 5-hidroxipropionilamino-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(dihidroxipropilamid)-ok előállítására — ahol 60 R szubsztituens hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és a —C3 H s (OH) 2 képletű csoport az 1,3-dihidroxi-izopropil- vagy a 2,3-dihidroxipropil-csoportot jelöli — azzal jellemezve, hogy tetszés szerinti sorrendben egy -65 II általános képletű 5-amino- vagy 5-nitro-izoftálsav-9
