170208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6- (2-amino-2- fenil-acetilamino) -2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav előállítására
170208 3 4 A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy fenilglicin-származékot, nevezetesen egy V általános képletű D-fenilglicinszármazékot — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, és M alkálifématomot vagy az álkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alifás vagy ciklusos tercier ammónhímcsoportot, például trietil-ammónium-, N-alkfl-pir)eridinium- vagy N-alkil-morfolinium-csoportot jelent - egy VI általános képletű penicillin G-származékkal reagáltatunk - az utóbbi képletben Ri a már megadott jelentésű. A reakciót általában szerves oldószerben, például acetonitrilben, benzolban, toluolban, vagy oldószerelegyben, például acetonitril és benzol elegy ében, 0 és 30 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A II, IV és VI általános képletekben a karbonsavat védő R! csoportnak könnyen eltávolíthatónak kell lennie anélkül, hogy a molekula többi részét ez az eltávolítás érintené. Az ismert védőcsoportok közül megemlítjük a benzil-, p-nitro-benzil-, 2,2,2-tri-klóretü-, fenacil-, p-brómfenacil-csoportokat, ezeket hidrolízissel, hidrogenolízissel, acidolízissel vagy alkálitio-fenoláttal reagáltatva távolíthatjuk el. A II, IV és V általános képletekben az elektrofil R2 csoport tri-halogén-etilcsoport, előnyösen triklóretil-csoport. Az V általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet -ebben a képletben Y halogénatomot, R hidrogénatomot jelent, és n értéke 0,1 vagy 2, és Z klóratomot vagy olyan —0-CH2(R)-CH n Y3_ n általános képletű csoportot jelent, amelyben Y halogénatomot, R hidrogénatomot jelent, és n értéke 0,1 vagy 2 — egy VIII általános képletű fenilglicin-származékkal reagáltatunk — ebben a képletben M a fenti jelentésű. A reakciót általában iners szerves oldószerben, —3 és +25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A VII általános képletű vegyületek előállítására például tiofoszgént egy IX általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ez utóbbi képletben Y, n és R a fenti jelentésűek. A VI általános képletű vegyületek előállítását a 763 589 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. A II általános képletű vegyületnek egy bázissal való reagáltatását vizes-, vizes-szerves oldószeres vagy szerves oldószeres közegben végezzük; erre a célra például piridin és víz elegye alkalmas. A legjobb eredményeket azonban akkor kapjuk, ha egy primer vagy szekunder amint vagy dialkil-amino-alkilamint használunk; ezeket úgy kell megválasztani, hogy a reakció folyamán a penicillángyűrű (3-laktámkötése ne szakadjon fel. Különösen előnyös alifás primer amint, például pentil-amint vagy hexil-amint, cikloalifás primer amint, például ciklopentil-amint vagy ciklohexilamint, vagy fenetil-amint használni. A dialkil-aminoalkilaminok közül különösen alkalmas a 2-dimetilamino-etilamin, 3-dietilamino-propilamin és a 3-dietilamino-propilamin. A reakciót iners szerves oldószerben, többek között aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, xilolokban, vagy egy éterben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban, vagy egy észterben, például etil-acetátban, vagy egy klórozott szénhidrogénben, például kloroformban hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete általában 0 és 25 °C között van. A IV általános képletű vegyületből az amint védő csoportot a molekula többi részét nem befolyásoló, 5 enyhe körülmények között távolíthatjuk el. Előnyösen cinket vagy cinkötvözetet savban, például ecetsavban használunk. A ÍV általános képletű vegyületből a karbonsavat védő Rj csoportot az annak jelentésétől függő, 10 szokásos módszerekkel távolíthatjuk el. A IV általános képletű vegyületekből az amint és a karbonsavat védő csoportokat bármilyen sorrendben el lehet távolítani, sőt az eltávolítás egyidejűleg is történhet, különösen akkor, ha R) és R2 jelentése 15 azonos. Minden esetben a kapott ampicülint a reakcióközegből ismert módszerekkel különítjük el. A következő példák korlátozó jelleg nélkül szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végre-20 hajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2,37 g 6-(2-benzil-2-hidroxi-5-oxo-4-fenil-3-triklór-25 etoxi-tiokarbonil-1-imidazoüdin)- penicülánsav-triklóretil-észter 15 ml benzollal készült, 5°-on tartott oldatához hozzáadjuk 0,297 g ciklohexil-amin 3 ml benzollal készült oldatát, majd a reakciókeveréket 1 óra hosszat 5°-on és utána 2 óra hosszat 20°-on 30 keverjük. A kapott oldatot Merck-féle közömbös 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú kovasavgéllel töltött, 2 cm átmérőjű és 53 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Először 600 ml benzollal eluálunk, és az így kapott eluátumot kiontjuk. Ezután benzol és 35 etil-acetát 98:2 térfogatarányú elegyével eluálunk, és 20 ml-es frakciókat szedünk; a 33-90. frakciókat egyesítve és 12 Ton nyomáson 30°-on bepárolva 1,94 g N-(tri-klóretoxi-tio-karbonil-"D-a-fenilglicil)-6-amino penicillánsav-triklóretil-észtert kapunk, [a]TM = 40 = +102,3° (c=l, dimetilformamidban). Rf = 0,85 (kovasavgélen; kloroform és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyében). Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCl3 -ban): 1,5 (szingulett, 3H) -CH3 ; 1,55 (szingulett, 3H)-CH 3 ; 45 4,45 (szingulett, 1H) H-3-én; 4,7 (szingulett, 2H) -CH2 -3-én; 4,98 (AB, J=12, 0,6H) Cl 3 CCH 2 OCSB alak; 5,0 (szingulett, 1,4H) Cl3 CCH 2 OCS-A alak; 5,3-5,8 (multiplett, 3H) -CHCO-, H-5-én és H-6-én; 6,4 (multiplett, 1H) -CSNH-; 7,35 (szingulett, 50 5H) C6 H S -; 7,7 (dublett, 1H)-C0NH-. Infravörös abszorpcióspektrum (CHBr3 -ban): 1785,1765, 1695, 1500, 830 és 805 cm"1 . 1,35 g N-(triklór-etoxi-tiokarbonil-D-a-fenil-gücil)-6-amino-penicülánsav-triklór-etilészternek 50 ml di-55 oxán, 10 ml ecetsav és 5 ml víz keverékével készült —5°-on tartott oldatához hozzáadunk 3 g aktivált cinket. (5 g aktivált cinket úgy állítunk elő, hogy 25 ml tiszta ecetsav és 5 ml víz keverékéhez hozzáadunk 5 g cinkport, néhány percig keverjük, majd a cinket 60 szűrőn elválasztjuk, és anélkül, hogy megszáradni hagynánk, 25 ml vízzel ötször mossuk.) A —5° tartott reakciókeveréket még félóra hosszat keverjük, majd még 2 g aktivált cinket adunk hozzá, és a keverést -5°-on 1 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket 65 szűréssel elválasztjuk, a szüredéket jéghideg sósavval 2
