170208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6- (2-amino-2- fenil-acetilamino) -2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav előállítására
170208 5 6 1,5 pH-ra megsavanyítjuk, 100 ml dietil-éterrel háromszor, majd nátrium-klorid telített oldatával mossuk, végül 50 ml metil-izobutil-ketonnal tízszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfáton szárítjuk, és 20°-on, 12 Torr nyomáson bepárolva 470 mg ampicillin-hidrogén-kloridot kapunk. Rf = 0,15 (kovasavgélen; aceton és ecetsav 95:5 térfogatarányú elegyével). Magmágneses rezonanciaspektrum (D2 O-ben): 1,35 (szingulett, 6H) -CH3 ;4,32 (szingulett, IH) H-3-én; 5,1 (szingulett, IH) -CHCO-; 5,4 (szingulett, 2H) H-5-én és H-6-én; 7,4 (szingulett, 5H) C6 H S -, Infravörös abszorpcióspektrum (KBr-dal kevert tablettákkal meghatározva): 1775, 1692, 1620, 1605, 1540 és 1495 cm-1 . A kiindulási anyagként használt 6-(2-benzil-2-hidroxi- 5 -oxo-4-fe nil-3-triklóretoxi-tio-karbonil-l -imidazolidinil) penicillánsav-triklóretil-észter a következőképpen állítható elő: 58 g penicillin G-triklóretilészter 2250 ml vízmentes benzollal készült 5°-on tartott oldatához hozzáadunk 40 ml piridint, majd 2 óra alatt —5° -on hozzácspegtetjük 27,5 g foszfor-pentaklorid 600 ml vízmentes toluollal készült oldatát. A reakciókeveréket további 1 óra hosszat -5°-on keverjük, majd gyorsan szűrjük, és a szüredéket 600 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után 250 ml jéghideg telített nátrium-klorid-oldattal és 250 ml jéghideg 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 250 ml jéghideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton, 0°-on szárítjuk, szűrőn elválasztjuk, és a szüredékhez néhány perc alatt hozzáadjuk 44 g kálium-triklóretoxi-tiokarbonil-D-a-fenil-glicinát 450 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakciókeveréket 16 óra hosszat 20°-on keverjük, majd 30°-on és 12 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékhoz 100 ml benzolt adunk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szüredéket 500 g Merck-féle közömbös kémhatású 0,05-0,20 mm szemcsenagyságú kovasavgéllel töltött, 6 cm átmérőjű és 47 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként benzolt használva 125 ml-es frakciókat szedünk; a 8—75. frakciókat egyesítjük, és 30°-on és 12 Ton nyomáson bepárolva 38 g 6-(2-benzil-2-hidroxi-5-oxo4-fenil-3-triklór-etoxi-tiokarbonil-1 -imidazolidinil) penicillánsav-triklóretilésztert kapunk. Rf = 0,76 (kovasavgélen, 85:15 térfogatarányú kloroform-etilacetát elegyben). Magmágneses rezonanciaspektrum CDCl3 -ban: 1,4 (szingulett, 3H) -CH3 ; 1,45 (szingulett, 3H) -CH 3 ; 3,25 és 4,55 (AB, J=14, 2H) -CH2 -2'-én; 4,1 (szingulett, IH) -CH-4'-én; 4,4 és 5,1 (AB, J=12, 2H) Cl3 CCH 2 OCS-; 4,55 (szingulett, IH) H-3-én; 4,7 (AB, J=ll, 2H) -CH2 -3-én; 5,1 (dublett, J=4, IH) H-5-én; 5,5 (dublett, J=4, IH) H-6-én; 6,5 (szingulett, IH) -OH; 7,0-7,4 (multiple«, 10H) —C6H 5 . Infravörös abszorpcióspektrum (CHBr 3 -ban): 1795,1760,1745,1460 és 815 cm~ '. Az előbbi kromatografálás során kapott 111—160. frakciókat egyesítve és 30°-on, 12 Torr nyomáson bepárolva 25,5 g penicillin G-triklór-etilésztert kapunk. A triklór-etoxi-tio-karbonil-D-a-fenil-glicint a következőképpen állíthatjuk elő: a) 31 g D-a-fenil-glicin, 206 ml IN vizes nátriumkarbonát-oldat és 200 ml dietil-éter -2°-on hűtött 5 keverékéhez 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 47 g klór-tio-hangyasav-triklór-etilésztert 200 ml dioxánnal készült oldatát, majd 206 ml IN vizes nátrium-karbonát-oldatot, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 0°-on tartjuk. A keverést 5 óra hosszat 20°-on 10 folytatjuk, majd a reakciókeverékhez hozzáadunk 250 ml desztillált vizet, és a kapott keveréket 250 ml dietil-éterrel négyszer mossuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os foszforsavoldattal 2-re állítjuk be, és 200 ml etil-acetáttal négyszer extrahálunk. Az éteres kivona-15 tokát egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton aktív szén jelenlétében szárítjuk, majd 50°-on, 12 Ton nyomáson bepáioljuk. így 53 g sárga olajat kapunk; ezt 500 ml forró ciklohexánban oldjuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szüredékből lehűléskor 20 kikristályosodó terméket szűréssel elválasztjuk, és 20°-on, 0,3 Torr nyomáson szárítva, 10,35 g triklóretoxi-tio-karbonil-D-a-fenil-glicint kapunk. Az anyalúgot 50°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, és lassan 25 400 ml 70-100° forráspontú petrolétert adunk hozzá. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, második adagként még 10,13 g triklór-etoxi-tio-karbonil-D-a-fenil-glicint kapunk. Olvadáspontja 135—138°. [a] M = -137,4° (o=l, dimetil-formamidban). 30 A klór-tio-hangyasav-triklór-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 95 ml tiofoszgén 2 liter benzollal készült, 20°-on tartott oldatához 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 92 g triklór-etanolnak 100 ml piridin és 1 liter benzol 35 elegyével készült oldatát. A keverést 20°-on 16 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeverékhez 15 g aktív szenet adunk, és 15 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és 100 ml benzollal négyszer mossuk. A szüredéket 0°-ra hűtjük, és 750 ml jeges 40 vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, 40°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk, és a maradékot 12 Torr nyomáson desztillálva 47 g klór-tio-hangyasav-triklór-etilésztert kapunk. Fonáspontja 12 Torr nyomáson 85°. 45 b) 70,36 g D-a-fenil-glicin 466 ml IN vizes nátrium-karbonát-oldattal készült oldatához 5 perc alatt hozzáadjuk 159 g triklóretil-tiokarbonát 800 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakciókeveréket 20°on 16 óra hosszat keverjük, majd a pH-ját 50 ml IN 50 vizes nátrium-karbonát-oldat és 400 ml víz elegyével 10-re állítjuk be, és 600 ml dietil-éterrel négyszer mossuk. A vizes fázist 510 ml IN sósavval megsavanyítjuk, és a kivált olajat 800 ml dietil-éterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonato-55 kat 400 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és 30° alatti hőmérsékleten, 12 Ton nyomáson bepárolva 154 g sárga olajat kapunk. Ezt az olajat 290 ml metilén-kloridban oldjuk, és nagyon lassan, a kristályosodás megindulá-60 sáig 1100 ml 70—110° fonáspontú petrolétert, majd még 1180 ml 70-100° forráspontú petrolétert adunk hozzá. Félórai keverés után a kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, 100 ml 70-100° forráspontú petroléterrel kétszer mossuk, és 0,3 Ton nyomáson, 65 20°-on szárítva 76 g triklór-etoxi-tio-karbonil-D-a-fe-3
