170205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro- indolo [2,3-a] kinolizin-származékok előállítására

3 170205 4 lamint ennek (I) általános képletű hidrátját és savaddíciós sóját — mely képletben R, A és B jelentése a fentiekben megadottakkal egyező —, hogy valamely (II) általános képletű hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint vagy valamely savaddíciós sóját, az utóbbi esetben valamely bázis jelenlétében — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező — akrilnitrillel reagáltatunk, kívánt esetben a kapott (Ic) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinoÚzint egy 1-6 szénatomos alkanollal kezeljük, és kívánt esetben valamely fenti módon kapott, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (Ib) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrátot - mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező - egy savval reagáltatunk vagy kívánt esetben valamely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (la) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium sót - mely képletekben R jelentése a fent megadottal egyező és X*- ) jelentése egy savmaradék anion — egy bázissal reagáltatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező - egyrészt E. Wenkert és társai: J. A. C. S. 87, 1580 (1965) cikkében leírtak szerint állíthatjuk elő oly módon, hogy a maionészterből könnyen előállítható etil-gamma-bróm-propil-malonsav-dietilészter hidrogénbromidos forralással történő hidrolízise és dekarboxilezése, majd diazonetánnal végzett észteresítése után kapott 2-etil-5-bróm-valeriánsav-metilészter és triptamin kondenzációjával előállított l-(3-indoliletü)-3-etil-piperidinon-2-t foszfor-oxi-kloriddal kezeljük. Másrészt eljárhatunk oly módon is, hogy valamely a-alkil-A-hidroxi-pentanoil-triptamidot foszforoxi-kloriddal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű kiindulási vegyületeket célszerűen savaddíciós sóik alakjában alkalmazzuk. A savaddíciós sók előnyös képviselői például a perhalogenátok, mint amilyen a perklorát, perbromát stb. A savaddíciós só formájában alkalmazott (II) általános képletű kiindulási anyagokat - mely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — az akrilnitrillel való reakció előtt célszerűen valamilyen bázissal felszabadítjuk sóikból és az így keletkezett (II) általános képletű hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizineket a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül reagáltatjuk az akrilnitrillel. Bázisként előnyösen valamely szervetlen bázis híg vizes oldatát használhatjuk. Az alkalmazott bázisok előnyös képviselői például az alkálifém-hidroxidok, mint amilyen a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb. Az alkalmazott bázis mennyisége a szükséges, ekvivalens mennyiségnél körülbelül 20-40%-kal nagyobb lehet. A (II) általános képletű bázisok — mely képletben R jelentése a fenti — savaddíciós sóiból való felszabadítását célszerűen valamilyen iners szerves, vízzel nem elegyedő oldószerben végezzük. Ilyen oldószerek lehetnek például a halogénezett szénhidrogének, mint amilyen a kloroform, széntetraklorid, diklórmetán, 1,2-diklóretán, triklór-etilén stb. A bázis felszabadítását valamilyen iners atmoszférában, előnyösen nitrogén vagy argon atmoszférában folytathatjuk le. Előnyös, ha állandó keverést biztosítunk, tekintettel a kétfázisú reakcióelegyre. A bázis rövid idő alatt, 5-20 perces keverés után felszabadul. Az alkalmazott hőmérséklet tág határok között változhat, Ezután a reakcióelegyet elválasztjuk és a szerves fázist szárítjuk. 5 Ehhez a szárított szerves oldószeres oldathoz adjuk hozzá az akrilnitrilt. Az akrilnitrilt célszerűen fölöslegben, 2—8, előnyösen körülbelül 5 mólekvivalensnyi mennyiségben használjuk, a kiindulási (II) általános képletű hexaWdro-indolo[2,3-a]kinolizinre yonatkoz-10 tátva. Az alkalmazott reakcióidő és a hőmérséklet a reakció szempontjából nem döntő jelentőségű, de előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk és a reakcióelegyet 1—4 napig ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. A találmány szerinti eljárás lefolytatásánál 15 előnyösen frissen desztillált akrilnitrilt használunk. A reakcióelegy feldolgozását a szokásos módokon végezhetjük el, például amennyiben a reakció befejeztével oldatot kapunk, akkor az oldószert, előnyösen vákuumban, bepároljuk. 20 Amennyiben a (II) általános képletű hexahidroindolo[2,3-a]kinolizinek — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező — és az akrilnitril reakciójával, majd a kapott (Ic) általános képletű vegyület alkoholos kezelésével az (I) általános képletű 25 vegyületek szűkebb körű esetét képező (Ib) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizineket állítunk elő, mely képletben R jelentése a fenti, ezeket kívánt esetben valamilyen savval az (I) általános képletű vegyületek szűkebb 30 körű esetét képező (la) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin savaddíciós sóvá alakíthatjuk — mely képletben R és X^~ ) jelentése a fenti. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogén-haloge-35 nidek, például a sósav, hidrogén-bromid; a foszforsav, a szerves karbonsavak, mint amilyen az ecetsav, propionsav, gliklolsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, szalicilsav, benzoesav; az alkilszulfonsavak, mint amilyen a metán-szulfonsav; az 40 akril-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav stb. A sóképzést előnyösen valamely iners oldószerben, például valamely alifás alkoholban, mint amilyen a metanol, végezzük úgy, hogy az (Ib) általános képletű 45 bázist a fenti oldószerben oldjuk, majd addig adagoljuk hozzá a megfelelő savat, míg az elegy pH-ja enyhén savas lesz (körülbelül pH-6-ig). Ezután a kivált (la) általános képletű sót - mely képletben R jelentése a fenti és X<~ ) jelentése a hozzáadott savnak 50 megfelelő savanion — a reakcióelegytől elkülönítjük. A fenti (la) általános képletű sókból kívánt esetben az (Ib) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizineket egyszerű módon, valamilyen bázissal felszabadíthatjuk. Bázis-55 ként előnyösen valamely szervetlen bázis, például egy alkálifém-hidroxid, mint amilyen a nátrium-hidroxid vizes oldatát használhatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy valamely (la) általános képletű sót vízben szuszpendálunk, majd valamely iners szerves oldó-60 szert, például egy halogénezett szénhidrogént, mint amilyen a diklórmetán, adunk a szuszpenzióhoz és keverés, valamint hűtés közben valamely iners gáz atmoszféra alkalmazása mellett adagoljuk a bázist az elegyhez. A bázis rendszerint olaj alakjában különül 65 el, amely vizsgálataink alapján az (Ic) általános 2