170205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro- indolo [2,3-a] kinolizin-származékok előállítására
170205 5 6 képletnek felel meg. Ezt az olajat könnyen kristályosíthatjuk egy 1—6 szénatomos alkanolból, mint amilyen a metanol és így az (Ib) általános képletnek megfelelő hidrátot kapjuk kristályos alakban. Az (Ic) és az (I) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinek, mely képletben R, A és B jelentése a fenti — egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárásban racém (Ic) és (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Az optikai antipódok elkülönítését, a vegyületek rezolválását ismert eljárásokkal végezhetjük, például diasztereomer sópár képzésével. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizineket —. mely képletben R a fent megadottal egyező jelentésű - kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek közé tartoznak például az alifás alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol; a ketonok, mint amilyen az aceton; alifás észterek, különösen az alkánkarbonsav-alkilészterek, mint amilyen az etilacetát; továbbá az acetonitril, valamint ezen oldószerek elegyei, mint amilyen az etilacetát-éter elegy stb. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő (1) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizineket, melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal, valamint az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye egyértelműen bizonyítja az (I) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizineknek a mellékelt rajzon ábrázolt szerkezetét. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidroindolo-kinolizinek, valamint ezek (I) általános képletű hidrátjai és savaddíciós sói — mely képletben R, A és B jelentése a fentiekben megadottakkal egyezőek — értékes közbenső termékek számos gyógyászati szempontból értékes 1-helyzetben diszubsztituált indoloküiolizidinek előállításában. A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. 1. példa 1-Etil-l -cianoetil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin (betain szerkezet) 10,00 g (28,5 mmol) l-etil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]kinolizinium-perklorát sót 100 ml diklór-metánban oldunk, majd állandó keverés közben argon atmoszférában hozzáfolyatunk 75 ml desztillált vizet és 20 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, az elkülönülő szerves fázist elválasztjuk és vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. A szárítószerről leszűrt oldathoz hozzáfolyatunk 10 ml (142 mmól) frissen desztillált akrilnitrilt, argonnal átöblítjük a rendszert és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Kétnapi állás után (közben az oldat színe erősen sötétedik) az oldatot vákuumban és argon atmoszférában (maximum 40— 50 °C-os vízfürdőről) bepároljuk. A visszamaradó sötétvörös színű olajat 5 ml metanollal eldörzsöljük, így az olaj azonnal narancssárga kristályokká esik szét, melyet leszívatunk. A kristályok súlya: 8,10 g. 5 A kristályokat tizenötszörös térfogatú metanolból átkristályosítjuk, így 7,30 g (79,4%) kristályos 122-123 °C olvadáspontú cím szerinti bázist kapunk. Analízis eredmények a C20H23N3H2O (mólsúly: 323,42) összegképlet alapján: 10 C% H% N% számított: 74,27; 7,79; 12,99; talált: 74,05; 7,87; 12,92. 1. R. színkép (KBr): 2280 cm-1 (-CN); 1662 cm-1 és 15 1608 cm-1 0C=N*O U. V. színkép (metanolban): *„,„: 242 ran (loge = 4,0026), 254 nm (loge = 3,9777), 362 nm (loge = 4,3944). 20 2. példa l-Etil-l-(2-ciano-etil)-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12 H-mdolo [2,3-a Jkinolizinium-perklorát 1,00 g l-etil-l-ciano-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-in-25 dolo[2,3-a]kinolizint 20 ml metanolban forrón oldunk és az oldatot 70%-os perklórsawal pH 6-ig savanyítjuk. A kivált sárga kristályokat szűrjük, szárítjuk, így 1,05 g cím szerinti sót állítunk elő, melynek olvadáspontja 209—211 °C. A fenti termék olvadás-30 pontja metanolból való átkristályosítás után 211-212 °C-ra emelkedik. Analízis eredmények a C M H24 N3CIO4 (mólsúly: 405,86) összegképlet alapján: C% H% N% 35 számított: 59,18; 5,96; 10,35; talált: 59,23; 6,02; 10,49. I. R. színkép (KBr): 3290cm _1( ind NH); 2360 cm -1 (-CN); 1620 cm-1 ( ^C = N< + >C). 40 3. példa l-n-Butü-l-(2-ciano-etil>l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo [2,3-a Jkinolizinium-perklorát 5,00 g (13,3 mmól) l-n-butil-2,3,4,6,7,12-hexahid-45 ro-indolo[2,3-a]kinolizinium-perkolátot 50 ml diklórmetánban szuszpendálunk, majd argon atmoszférában állandó keverés közben hozzáfolyatunk 50 ml desztillált vizet és 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 10 perces keverés után elválasztjuk, a 50 szerves réteget vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. A szárítószerről leszűrt oldathoz hozzáadunk 5,0 ml (71 mmól) frissen desztillált akrilnitrilt, az oldatot argonnal átöblítjük és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Háromnapi állás után a reakcióelegyet vákuum.55 ban bepároljuk, a visszamaradó vörös olajat 5 ml metanolban oldjuk és 70%-os perklórsav-oldat hozzáadásával enyhén megsavanyítjuk (pH: 6). Az edény falának kapargatására kristálykiválás indul meg, a kristályok mennyiségét jégszekrénybe téve gyarapít-60 hatjuk. A kivált sárga kristályokat leszívatjuk, hideg metanollan mossuk. így 4,20 g 215-220 C olvadáspontú cím szerinti kristályos anyagot állítunk elő. A terméket ötszörös térfogatú metanolból átkristályosítjuk, " 65 3,70 g (64,1%) sárga, tűkristályos, cím szerinti vegyü-3
