170200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11,15 - bisztetrahidropiraniloxi-prosztaglandin- karboxamid-származékok előállítására
9 170200 10 erélyesen kevert elegyet 10%-os vizes sósavoldat hozzáadásával 3 pH-értékre savanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Nyers termékként olajat kapunk, amit oszlopkromatográfiával, szilikagélen (Baker „Analyzed" reagent 60—200 mesh) tisztítunk, eluálószerként kloroform-etilacetát keverékeit használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után színtelen olaj alakjában 249 mg (75,5% kitermelés) N-metánszulfonil-9a-hidroxi-lla:, 15a-bisz(tetrahidropiran 2-iloxi)-16,16-dimetil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk. A kromatografált termék NMR spektruma (CDC13) a vinil-protonoktól származó multiplettet mutatott 5,70-5,13 ő-értéknél, az -OCHO- csoporttól származó multiplettet 4,80-4,46 6-értéknél, az —S02 CH 3 csoporttól származó szingulettet 3,24 5 -értéknél, a —CH2 0— és —CHO— csoportoktól származó multipletteket 4,26—3,05 ^-értéknél, a geminális dimetilcsoportoktól származó szingulettet 0,80 6-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,71-0,50 5-értéknél. 8. példa 2,60 g (5,36 mmól) 1. példa szerinti foszfóniumbromidot 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk, és ehhez az oldathoz cseppenként hozzáadjuk metilszulfinil-metid-nátrium 1,88 mólos dimetil-szulf -oxidos oldatának 5,45 ml-ét (10,22 mmól). Ehhez a vörös színű üid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 250 mg (0,54 mmól) 7. példában használt félacetál 1,0 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 5 perc alatt. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A vizes oldatra etilacetátot rétegzünk, és az erélyesen kevert reakcióelegyet 10%-os vizes sósavoldat hozzáadásával 3 pH-értékre savanyítjuk. A megsavanyított vizes réteget ezután etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. Az így kapott nyers terméket oszlopkromatográfiával szilikagélen (Baker „Analyzed" Reagent 60—200 mesh) tisztítjuk, eluálószerként benzol-kloroform keverékeit használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után viszkózus, színtelen olaj alakjában 250 mg (78,5% kitermelés) N-acetil-9a-hidroxi-l la, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16,16-dimetil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk. A kromatografált termék NMR spektruma (CDCI3) az —NH— csoporttól származó szingulettet mutatott 9,3 6-értéknél, az olefin-protonoktól származó multiplettet 5,65—5,22 6-értéknél, az —OCHO— csoporttól származó széles szingulettet 4,65 Önértéknél, a -CHO- és -CH2 0- csoportoktól származó multipletteket 4,20-3,20 6-értéknél, a —COCH3 csoporttól származó szingulettet 2,32 6-értéknél, a geminális dimetücsoportoktól származó szingulettet 0,80 6-értéknél, és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,69-0,61 6-értéknél. 9. példa 2,42 g (5,00 mmól) 1. példa szerinti foszfóniumbromidot 5,0 ml vízmentes dimetil-szulf oxidban oldunk és az oldathoz cseppenként hozzáadjuk metilszulfinil-metid-nátrium 0,95 mólos dimetü-szulfoxidos oldatának 10,5 ml-ét (10,0 mmól). Ehhez a vörös színű üid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 450 mg 5 (1,00 mmól) 2-|[5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2|S-[3/3-metiI-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-transzokten-l-il]-ciklopent-la-il]|-acetaldehid- 7-félacetál és a 2-|[5 a-hidroxi-3ot-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2ß-[3a acetil-3|3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-transz-okten-l-10 ü-]-ciklopent-la-il]-acetaldehid-7-félacetál elegyének 2,0 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát fél óra időtartam alatt. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A vizes oldatra etilacetátot rétegzünk, és az 15 erélyesen kevert reakcióelegyet 10%-os vizes sósavoldat hozzáadásával pH = 3 értékre megsavanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist etilacetáttal még kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentrál-20 juk. Az így kapott nyers terméket oszlopkromatográfiával tisztítva az N-acetil-9a-hidroxi-lla,15abisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-15j3-metil-5-cisz-j3-transz-prosztadién-amid és N-acetil-9a-hidroxi-lla, 15 j3- b i sz (t e t rahi d ropiran-2-iloxi)-15a-metil-5 -cisz-ß 25 transz-prosztadiénamid elegyét állítjuk elő. 10. példa 3,14 g (20,0 mmól) benzolszulfonamidot és 4,38 g (22,0 mmól) 5-brómvaleriánsav-kloridot 10 mlaceto-30 nitrilben oldva, visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogénatmoszférában, másfél órán át melegítünk. A reakcióelegyet betöményítve nyers termékként barna, szilárd anyagot kapunk, amit derítés (Darco) után metilénklorid hexán keverékéből átkristályosítunk. 35 5,39 g (84,5% kitermelés) N-benzolszulfonil-5-brómvaleramidot kapunk, színtelen tűk alakjában. A termék olvadáspontja 95—97 C°. 4,81 g (15,0 mmól) fenti módon készített N-benzolszulfonil-5-brómvaleramidot és 5,89 g (22,5 mmól) 40 trifenilfoszfint 50 ml acetonitrilben oldva, visszafolyató hűtő alkalmazásával 140 órán át melegítünk, majd betöményítjük. Ekkor fehér habot kapunk, amit éterrel háromszor elmorzsolunk, majd metilénkloridbenzol keverékéből átkristályosítjuk. A célterméket, a 45 [4-(benzolszulfonilamino-karbonil)-butil]-trifenilfoszfóniumbromidot színtelen tűk alakjában kapjuk. A termék súlya 5,33 g (61,2% kitermelés), olvadáspont 176-179 C°. 2,53 g (4,36 mmól) fenti foszfóniumbromidot 3,0 50 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk, és ehhez az oldathoz hozzácsepegtetjük metilszulfinilmetid-nátrium 1,73 mólos vízmentes dimetilszulfoxidos oldatának 5,05 ml-ét (8,72 mmól). Az így kapott vörös színű ilid-oldatot nitrogénatmoszférában 5 percig 55 keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 0,476 g (1,09 mmól) ismert 2-[5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iliOxi)-2^-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi-l-transz-okten-lfl]-ciklopent-la-il]|-acetaldehid^y-félacetál 2,0 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát. Az olda-60 tot két és háromnegyed órán át keverjük, majd etilacetát és jeges víz keverékébe öntjük. Az erélyesen kevert oldatot 10%-os vizes sósavoldat hozzáadásával pH = 3 értékre megsavanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített 65 szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáton szá-5
