170200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11,15 - bisztetrahidropiraniloxi-prosztaglandin- karboxamid-származékok előállítására

170200 11 12 rítjuk, majd koncentráljuk. Sárga színű, nyers olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítunk, eluálószerként kloroform-etilacetát keverékeit használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után színtelen olaj alakjában 294 mg (40,8% kitermelés) i N -benzolszulfonil -9 a-hidroxi -11 a, 15 a -bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-|3-transz prosztadién-amidot kapunk. A kromatografált termék NMR spektruma (CDC13) az aromás protonoktól származó multipletteket mutatott 8,19-7,92 6-értéknél és 7,72-7,37 Ő-értéknél, a vinil-protonoktól származó multiplettet 5,70-5,12 S-értéknél, az -ÖCHO- csoporttól származó multiplettet 4,83-4,60 S-értéknél, a -(^HaO-és —CHO— csoportoktól származó multipletteket 4,29-3,30 6-értéknél és a maradék protonoktól szánnazó multipletteket 2,49-0,70 6-értéknél. 11. példa 2,57 g (15 mmól) p-toluolszulfonamid és 2,99 g (15 mmól) 5-brómvalériánsavklorid keverékét 20 percig gőzfürdőn melegítjük. Az így kapott szilárd N-(p-toluolszulfonil)-5-brómvaleramidot lehűtjük, és metilklorid-hexán keverékéből kétszer átkristályosítjuk. 4,63 g (92,0% kitermelés) terméket kapunk fehér tűk alakjában. Az olvadáspont 116—117 C°. 3,34 g (10 mmól) szulfonamidot, amit a fentiek szerint készítettünk és 3,93 g (15 mmól) trifenilfoszfínt 50 ml acetonitrilben oldva, visszafolyató hűtő alkalmazásával éjszakán át melegítünk. Ezután az oldatot betöményítjük, és az így kapott szilárd terméket benzollal háromszor elmorzsoljuk, majd etanol-éter keverékből átkristályosítjuk. 3J87 g (64% kitermelés) fehér, kristályos [4-(p-toluolszulfonilamino-karbonil)-butil]-trifenil-foszfóniumbromidot kapunk. A termék olvadáspontja 134-141 C°. 2,68 g (4,50 mmól) fenti foszfóniumbromidot, amit éjszakán át 144 C°-on szárítottunk, 2,0 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk, és az oldathoz hozzácsepegtetjük metilszulfinilmetid-nátrium 1,94 mólos, vízmentes dimetilszulfoxidos oldatának 4,65 ml-ét (9,00 mmól). Az így kapott vörös színű ilid-oldatot nitrogénatmoszférában 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 653 mg (1,50 mmól) ismert 2- [ 5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2ß-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-transz-okten-l-il] -ciklopent-la-il|-acetaldehid-7-félacetált 20 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldva. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 5 órán átkeverjük, majd jeges víz és éter keverékébe öntjük. A vizes fázist 10%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Nyers termékként sárga olajat kapunk, amit oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítunk. A kevésbé poláros anyagokat kloroform-benzol keverékével eluálva eltávolítjuk, majd a célterméket eluáljuk etilacetáttal, s így színtelen, olajos termék alakjában 383 mg (37,9% kitermelés) N-(p-toluolszulfonil)-9ahidroxi-1 la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-j3-transz-prosztadiénamidot kapunk. Az olajos termék NMR spektruma (CDC13) az aromás protonoktól származó két dublettet mutatott 7,89 és 7,23 6-értéknél (J = 8 cps), az olefin-protonoktól származó multiplettet 5,64—5,00 5-értéknél, az —O—CH—O— csoporttól származó széles szingulettet 4,63 5-értéknél, a -£H0- és -£H2

0- csoporttól 5 származó multipletteket 4,28—3,20 6-értéknél, a —CH3

csoporttól származó szingulettet 2,42 6-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,68-0,48 5-értéknél. A termék IR spektruma (CHCI3) a karbonilcsoporttól származó erős abszorp-10 ciót mutatott 1710 cm-1 -nél és a transz-kettőskötéstől származót 970 cm- *

-nél. 12. példa 4,26 g (20,0 mmól) 2-tiofénszulfonamidot és 4,38 15 g (22,0 mmól) 5-brómvalériánsavkloridot 10 ml acetonitrilben oldunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával hét és fél órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket koncentráljuk, és az így kapott sötétszínű szilárd anyagot metilénkloridban oldjuk, 20 derítjük (Darco) és szűrjük, majd a szűrlethez a kristályosítás megindítása céljából hexánt adunk. Lehűtés után fehér tűk alakjában, 5,92 g (90,8% kitermelés) N-(2-tiofénszulfonil)-5-brómvaleramidot kapunk, amelynek olvadáspontja 85—88 C°. 25 4,88 g (15,0 mmól) fent készített 2-(2-tiofénszulfonil>5-brómvaleramidot és 5,89 g (22,5 mmól) trifenilfoszfint 60 ml acetomtrilben oldunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 napig melegítjük, majd betöményítjük. Az így kapott fehér 30 habot éterrel háromszor elmorzsoljuk, majd metanoletanol keverékéből átkristályosítjuk. 4,97 g (56,3% kitermelés) [4-(2-tiofénszulfonil-amino-karbonil) butü]-trifenflfoszfóniumbromidot kapunk színtelen kocka alakú kristályok alakjában. Olvadáspont 215—218 35 C°. 2,34 g (4,0 mmól) fenti foszfóniumbromidot 2,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk, és ehhez az oldathoz hozzácsepegtetjük metilszulfinilmetid-nátrium 2,09 mólos vízmentes dimetilszulfoxidos oldatá-40 nak 3,59 ml-ét (7,5 mmól). Az így kapott vörös színű ilid-oldatot nitrogénatmoszférában 5 percig keverjük, majd az oldathoz hozzácsepegtetjük 10 perc időtartam alatt 0,438 g (1,0 mmól) ismert 2-[5a-hidroxi-3a (tetrahidropiran-2-iloxi)-2/3-[3a-(tetrahidropiran-45 2-iloxi)-l-transz-okten-l-il]-ciklopent-lo!-il|-acetaldehid-7-félacetál 2,0 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát. Az oldatot éjszakán át keverjük, majd etilacetát és jeges víz keverékére öntjük. Az erélyesen kevert oldatot 10%-os vizes sósavoldat 50 hozzáadásával kb. 3 pH-értékre savanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd koncentráljuk. Nyers termékként sárga olajat kapunk, amit oszlopkroma-55 tográfiával szilikagélen tisztítunk. A kevésbé poláros anyagokat 2% dietilamint tartalmazó etilacetáttal eluálva eltávolítjuk, majd etilacetáttal eluáljuk a színtelen, olajos célterméket. 113 mg N-(2-tiofénszulfonil)-9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-il-60 oxi)-5-cisz-/3 transz-prosztadiénamidot kapunk. A kromatografált termék NMR spektruma (CDCI3) a tiofén-protonoktól származó multipletteket mutatott 7,86-7,48 6-értéknél és 7,23-6,90 6-értéknél, a vinil-protonoktól származó multiplettet 65 5,60-5,06 6-értéknél, az -OÓHO- csoporttól szár-6