170200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11,15 - bisztetrahidropiraniloxi-prosztaglandin- karboxamid-származékok előállítására
7 170200 8 egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. Viszkózus olajat kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként kloroformot használva. A képződött félig szilárd terméket éter-hexán keverékével elmorzsolva 401 mg olajos terméket kapunk, ez az N-trimetil-acetil-9a-hidroxi-Tla,15abisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid. A termék NMR spektruma (CDC13) a C(CH 3 ) 3 csoporttól származó szingulettet mutatott 1,20 6-értéknél, az —OCHO— csoporttól származó széles szingulettet 4,48—4,73 S-értéknél és a különböző olefinprotonoktól származó multipletteket 5,15—5,60 S-értéknél. 5. példa 23,5 g (0,25 mól) metán-szulfonamid és 49,8 g (0,25 mól) 5-brómvaleriánsav-klorid keverékét olajfürdőben, 80-85 °C-on, 45 percen át melegítjük. A barna reakcióelegyet ezután lehűtjük és etilacetátban feloldjuk. A szerves oldatot vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, derítjük (Darco), betöményítjük és lehűtjük. 48,2 g (74,8% kitermelés) fehér, kristályos N-metánszulfonil-5-brómvaleramidot kapunk, amelynek olvadáspontja 97—98 °C. A fenti módon készített 48,2 g (0,187 mól) N-metán-szulfonil-5-brómvaleramidot, 53,8 g (0,206 mól) trifenil-foszfint és 120 ml xilolt visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogénatmoszférában 2 órán át melegítünk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, és a kapott szilárd terméket kiszűrjük. A nyers terméket metilén-klorid-etilacetát keverékéből átkristályosítva 42,5 g (43,8% kitermelés) fehér, kristályos [4-(metánszulfonil-amino-karbonil)-butil] trifenil-foszfónium-bromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 188-190 °C. A fentiek szerinti 10,4 g (20,0 mmól) foszfóniumbromidot 12,0 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk, és az oldathoz hozzácsepegtetjük metil-szulfinil-metid-nátrium 1,8 mólos vízmentes dimetil-szulfoxidos oldatának 21,8 ml-ét (39,0 mmól). Az így kapott vörös színű ilid-oldatot nitrogénatmoszférában 5 percig keverjük, majd 2,19 g (5,0 mmól) ismert 2-[5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-il.oxi)-2j3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-transz-okten-l-il]-ciklopent-laüJ-acetaldehid-7-félacetált 5,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldva 30 perc alatt hozzácsepegtetünk. Az oldatot éjszakán át keverjük, majd jegesvíz-éter keverékébe öntjük. Az erélyesen kevert oldatot 10%os vizes sósavoldattal kb. 3 pH-értékre megsavanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk. Koncentrálás után sárga olajat kapunk nyers termékként. Az olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Mallinckrodt CC—4) tisztítjuk, eluálószerként benzol-kloroform keverékeit használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után 2,59 g (86,4% kitermelés) színtelen, olajos terméket kapunk, ez azN-metán-szulfonfl-9a-hidroxi-lla, 15ab i sz (t e trahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid. A termék NMR spektruma (CDC13) az olefin-protonoktól származó multiplettet mutatott 5,70—5,13 6-értéknél, az —csoporttól származó széles "szingulettet 4,80-4,52 5-értéknél, a -tiíO- és —CH2 0— csoportoktól származó multipletteket 4,30—3,00 S-értéknél, az —S02 CH 3 csoporttól szár-5 mázó szingulettet 3,22 5-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,75—0,68 ő-értéknél. 6. példa 10 2,68 g (5,1 mmól) 5. példa szerinti foszfóniumbromidot (éjszakán át 144 °C-on szárítva) 5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk, és az oldathoz cseppenként hozzáadjuk metilszulfinil-metid-nátrium 1,56 mólos vízmentes dimetil-szulfoxidos olda-15 iának 6,22 ml-ét (9,7 mmól). Az így kapott vörös színű ilid-oldatot nitrogénatmoszférában 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 2-[5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi>2^-[3j3-metil-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 -transz-okten-1 -il ]ciklopent-1 a-il J-acetaldehid-20 7-félacetál és a 2-[5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2j3-[3a-metil-3|3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-transzokten-1-il] <iklopent-la-ilJ-acetaldehid-7-félacetál elegyének 770 mg mennyiségét (1,50 mmól) 2 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldva. A reakcióele-25 gyet nitrogénatmoszférában éjszakán át keverjük, majd jegesvíz-éter keverékére öntjük. A vizes réteget 10%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és 30 betöményítjük. Nyers termékként sárga olajat kapunk, amit szilikagélen (Baker „Analyzed" 60—200 mesh) oszlopkromatográfiával tisztítunk, eluálószerként kloroform-etilacetát keverékeket használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után 300 35 mg olajos terméket kapunk, ez az N-metánszulfonil-9a-hidroxi-11 a,l 5a-bisz-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 5/3-metil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid és az N-metánszulfonil-9a-hidroxi-l la, 15/3-bisz-(tetrahidropiran-2-iloxi)-15a-metil-5-cisz-13-transz-prosztadién-40 amid keveréke. A kromatografált termék NMR spektruma (CDC13) az olefin-protonoktól származó multiplettet mutatott 5,60-5,09 ő-értéknél, az -OÓHO- csoporttól származó széles szingulettet 4,74-4,445 -értéknél, 45 a —CH2 0— és —CHO— csoportoktól származó multipletteket 4,21-3,92 ö-értéknél, az -S02 CH 3 csoporttól származó szingulettet 3,24 5-értéknél, a— t-CH3 csoporttól származó két szingulettet 1,30 és 1,11 6-értéknél és a maradék protonoktól származó 50 multipletteket 2,67-0,56 6-értéknél. 7. példa 835 mg (1,61 mmól) 5. példa szerinti foszfóniumbromidot 2,0 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban ol-55 dunk, és az oldathoz cseppenként hozzáadjuk metilszulfinilmetid-nátrium 1,91 mólos dimetil-szulfoxidos oldatának 1,42 ml-ét (2,72 mmól). Ehhez a vörös színű ilid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 250 mg (0,54 mmól) 2-|[5cfrhidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-il-60 oxi)-2/?-[3a- (tetrahidropiran-2-iloxi)-4,4-dimetil-1 -t r a nsz-okten-1 -il ] -ciklopent-1 a-il J-acetaidehid-'y-félacetál 1,0 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 5 perc alatt. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe önt-65 jük. A vizes oldatra etüacetátot rétegzünk, és az 4
