170191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (-)-2- benzoil- 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H- pirazino [2,1-a] izokinolin előállítására

170191 10 4. példa 8 g (+>N-(2-klóracetfl-l,2,3,4-tetrahidro-izokino-3in-l-metil)-benzamidhoz 300 ml abszolút tetrahidrofuránban 20 °C hőmérsékleten, nitrogén-légkörben hozzácsepegtetünk 12 ml hexános 20%-os butil-lítium-oldatot. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot kloroformmal felvesszük. Vízzel történő kirázás után a kloroformos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott (A) vegyület 132 °C-on olvad. Hozam: 78%. A fenti eljárás kiindulási anyagát (+)-l-cián-2-benzoil-l^,3,4-tetrahidro-izokinolinból állítjuk elő. E vegyületet Raney-nikkel jelenlétében, 100 C hőmérsékleten, 100 atm nyomáson hidrogénezzük és így (+)-N-( 12 ß ,4-tetrahidro-izokinolin-1 -metil)-benzamidot kapunk, amelyhez azután metanolos oldatban (+>borkősavat adunk. Lehűtés hatására leválik a (+>izomer borkősavas sója. Az anyalúgból bepárlás útján kapjuk a (—)-izomer borkősavas sóját és ebből meglúgoátás útján a (+>N-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-metil>benzamidot kapjuk, amely 129 °C-on olvad; [a]$ = +27,0°. Ebből a vegyületből kapjuk klóracetil-kloriddal, kloroformban, trietil-amin jelenlétében történő reagáltatás útján a fent említett klóracetil-vegyületet, amely 136 °C-on olvad; [a]?? = +87,2°. 5. példa 18,5 g (+>N-(2-klóracetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-metil>benzamidot (op.: 136 °C; [a]^ = +87,2°; előállítva (-)-N<l,2,3,4-tetrahidroizoküiolin-l-metil)-benzamid (+)-borkősawal való rezolválása és a kapott (+)-izomer klóracetil-kloriddal metilén-kloridban, nátrium-karbonát jelenlétében történő reagáltatása útján) 200 ml terc-butanolban szuszpendálunk és 2,5 g kálium 100 ml terc-butanollal készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatból a szokásos módon elkülönített (A) vegyület 132 °C-on olvad. Hozam: 75%. 6. példa a) 1 g (-)-N-(l^,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-metil)N-benzoil-gÚcint -amelyet (-)-N-(l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-l-metil)-glicin-dihidrokloridból és benzoilkloridból állítunk elő, kloroformban, trietil-amin hozzáadásával történő reagáltatás útján — 15 mm Hg nyomáson 180 °C hőmérsékletre melegítünk és a gázfejlődés befejeződéséig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az anyagot 50 ml kloroformban oldjuk, vízzel, majd híg sósavval, végül ismét vízzel mossuk, majd az elkülönített kloroformos réteget 5 szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott (A) vegyület 132 °C-on olvad. Hozam 49%. b) 3,3 g (-)-N-l,2,3,4-tetrahidro-izoldnolin-l-metil>glicin-dihidroklorid és 3,03 g trietil-amin elegyéhez 300 ml kloroformban, 20 °C hőmérsékleten 10 hozzáadjuk 1,4 g benzoil-klorid 200 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet 90 percig állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 1 óra hosszat melegítjük 180 °C hőmérsékleten. A kapott terméket kloroformban oldjuk, vízzel, 15 majd híg sósavoldattal, vizes nátrium-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel kirázzuk, azután a kloroformos fázist szárítjuk és bepároljuk. Maradékként az (A) vegyületet kapjuk, amely etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 132 °C-on olvad. Ho-20 zam:38%. 7. példa 30 g nyers (-)-N-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-lmetil)-N-benzoil-glicint - amelyet a 6. példában 25 megadott módon állítottunk elő - 100 ml dekalinban 2 óra hosszat melegítünk 180 °C hőmérsékleten. Ezután lehűtjük az oldatot és a kristályos alakban kivált terméket szűréssel elkülönítjük. így az (A) vegyületet kapjuk, amely etanol és éter elegyéből 30 átkristályosítva 132 °C-on olvad. Hozam: 42%. Az alábbi farmakológiai példában a találmány szerinti eljárással előállított (A) vegyület anthelmintikus hatását a racém 2-benzoil-4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lbhexahidro-pirazino[2,l-a]izokinolin - a továbbiak-35 ban: (B) vegyület - hatásával hasonlítjuk össze: a) Hatás kifejlett Hymenolepis nana ellen egéren és kifejlett Hymenolepis microstoma ellen egéren. A parazitával megfertőzött kísérleti állatokat a paraziták lappangási idejének lejárta után 1-3 nappal 40 a hatóanyag vizes szuszpenziójával kezeljük orális illetőleg szubkután úton. A hatóanyag hatásossági fokát oly módon határozzuk meg, hogy a kísérleti álatokat felboncoljuk, a megmaradt férgeket megszámoljuk és a kezeletlen kontrollállatokban talált férgek 45 számához viszonyított százalékarányban adjuk meg a hatás mértékét. Minimális hatásos adagnak azt a hatóanyag-mennyiséget (mg/kg) tekintjük, amely legalább 90%-kal csökkenti a paraziták számát. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk 50 össze; összehasonlításként megadtuk az ismert 2'5-diklór-4'-nitro-szalicil-anilid (niklozarmd) hatóanyaggal azonos körülmények között kapott értékeket is. Hatóanyag Parazita Minimális hatásos adag, mg/kg (A) vegyület Hymenolepis nana, kifejlett Hymenolepis microstoma 20 100 (B) vegyület Hymenolepis nana, kifejlett Hymenolepis microstoma 100 250 Niklozamid Hymenolepis nana, kifejlett Hymenolepis microstoma 500 >500 5