170191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (-)-2- benzoil- 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H- pirazino [2,1-a] izokinolin előállítására
170191 7 8 til-cellulóz vagy pohvinil-pirrolidon), valamint símítószerek (például magnézium-sztearát) említhetők. A tablettákhoz adhatunk természetesen adalékanyagokat is, például édesítőszereket, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot vagy dikalcium-foszfátot, továbbá töltőanyagokat, mint keményítőt, zselatint és hasonlókat. Adhatunk a tablettákhoz símítószereket is. Vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetében a készítmény különféle ízjavító és színező adalékokat is tartalmazhat. Parenterális beadásra a hatóanyag erre alkalmas folyékony vivőanyagokkal készített oldatait állíthatjuk elő. A találmány szerinti új hatóanyagot előnyösen orális beadással alkalmazzuk, adott esetben azonban tekintetbe jöhet parenterális, különösen szubkután, valamint dermális úton történő beadás is. A Cestoda-félék kifejlett alakjai ellen az (A) hatóanyagot előnyösen naponta egyszeri vagy többszöri beadással, körülbelül 0,01—250 mg/kg, különösen 0,1—100 mg/kg napi orális vagy szubkután adagban alkalmazzuk. Galandféreg-lárvák (borsóka) elleni eredményes hatás elérésére adott esetben az említettnél nagyobb hatóanyagadagok alkalmazása is szükségessé válhat. A Schistosóma-fajok eredményes leküzdésére adott esetben ugyancsak nagyobb hatóanyag-mennyiségek alkalmazása lehet szükséges. Bizonyos körülmények között el kell térni a fentebb említett adagolási mennyiségektől, amennyiben a kezelendő személy illetőleg állat testsúlya, a szer alkalmazásának módja, a leküzdendő élősdinek. a szenei szembeni érzékenysége, a szer kiszerelési módja, az alkalmazás időpontja vagy a beadás gyakorisága ezt indokolttá teszi. így egyes különleges esetekben az említett adagok alsó határánál kisebb, más különleges esetekben pedig az említett felső határnál nagyobb adagok alkalmazása lehet indokolt. Az (A) hatóanyag adott esetben segédanyagok messzemenő vagy teljes mellőzésével is alkalmazható gyógyszerkészítményekben, például a hatóanyag kapszulákban történő beadása esetén. A hatóanyagnak az alkalmazott vivőanyagokhoz illetőleg segédanyagokhoz viszonyított mennyiségi aránya az alkalmazási módtól függően széles határok között változhat. Ha az (A) hatóanyagot például tabletta vagy drazsé alakjában adjuk be, körülbelül 0,1-2500 mg hatóanyagot körülbelül 1-10 000 mg segédanyaggal kombinálhatunk. Ha ezzel szemben az (A) vegyületet premixként készítjük el gyógyhatású takarmány számára, körülbelül 1 kg hordozó-, illetve segédanyagra körülbelül 0,1—400 g (A) vegyületet számítunk. Injekció alakjában elkészítve 1 liter folyadék az oldódást elősegítő anyag fajtája szerint körülbelül 0,5—100 g (A) vegyületet tartalmazhat; 1 liter emulzió szintén körülbelül 0,5—250 g (A) vegyületet tartalmazhat oldva, illetve szuszpendálva. Nagyobb mennyiségű hatóanyag adagolása esetén adott esetben célszerű, ha azt a nap folyamán több kisebb adagra osztva adjuk be. így például 1000 mg mennyiségű egyszeri adag helyett öt 200 mg-os adagot adhatunk. Az ember- vagy állatgyógyászatban ugyanolyan mennyiségeket használunk. A fentiek értelemszerűen ide is vonatkoznak. Az (A) hatóanyag a készítményekben egyéb ismert hatóanyagokkal összekeverve is alkalmazható. Szélesebb hatásspektrum elérése érdekében adott esetben hasznos lehet, ha a készítményhez valamely, nematodák ellen hatásos anyagot is adunk. Ilyen anyagként például a 2-(4-tiazolil)-benzilidazol vagy a 5 piperazin jöhet tekintetbe. A találmány szerinti hatóanyag előállítását közelebbről az alábbi kémiai példák szemléltetik. A példákban megadott fajlagos forgatóképesség-értékeket minden esetben etanolban mértük, 10 g/liter 10 koncentrációjú oldatban. 1. példa 4,4 g (->4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolinhoz 50 ml kloroformban hozzá-15 adunk 2,8 ml trietil-amint és ehhez az elegyhez keverés közben hozzácsepegtetjük 2,9 g benzoilklorid 50 ml kloroformmal készített oldatát. 2 óra múlva az elegyet híg sósavval, majd vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, szárítjuk, aktív szén-20 nel kezeljük, majd leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Maradékként az (A) vegyületet kapjuk, amely etanol és éter elegyéből kristályosítva 132 °C-on olvad; [ajg) = _43 j5 °. Hozam: 0,1%. A fenti eljárás kiindulási anyagát az alábbi módon 25 állítjuk elő: 24,3 g (±>4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro4H-pirazino[2,l-a]izokinolint (op.: 118-119 °C; előállítva (±)-2-benzoil-4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirozino[2,l-a]izokinolinból, metanolos sósavoldattal való 30 kezelés, majd 180 °C hőmérsékleten, 15 mm Hg nyomáson történő melegítés útján) 100 ml metanolban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 30 g kinasav 500 ml metanollal készített meleg oldatához. Az elegyet 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkal-35 mázasával, majd 20 °C hőmérsékletre hűtjük. Az így kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, az anyalúgot 100 ml térfogatra bepároljuk és a most kapott kristályokat elkülönítjük. A (->4-oxo-l,2,3,6,7,llbhexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin kinasavas só-40 jának így kapott kristályai 196 °C-on olvadnak. Ezt a sót vízben oldjuk, az oldatot meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként a szabad balra forgató bázist kapjuk, amely 120 °C-on olvad; 45 [«$ = -306°. 2. példa 4,04 g (-)-4-oxo-l,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin, 2,6 g benzoesav és 2,6 g szilí,„ cium-tetraklorid elegyét 60 ml piridinben egy óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, híg sósavat adunk hozzá és a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként 55 kapott (A) vegyület 132 °C-on olvad. Hozam: 82%. 3. példa 6,1 g (-)-4-oxo-l,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolint és 5,3 g benzoesavat 50 ml klór-benzolban oldunk, majd ehhez az oldathoz 140 60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1 ml foszfortrikloridot és az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kloroformmal, szilikagélen kromatografáljuk. Az így kapott (A) 65 vegyület 132 °C-on olvad. Hozam: 74%. 4
