170185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- (szubsztituált) -metil-7- acilamido- 7-metoxi- cef- 3-em-4-karbonsav származékok előállítására

15 170185 16 15. példa 7-Metoxi-3-karb amoil-oxi-metil-7-(2-tienil-acetamido>A3

-cefem4-karbonsav-benzhidril észtere A művelet: 3-Brómi-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)- A3

-cefem4-karbonsav-benzhidril észtere 20 ml etil-diizopropil-amin és 0,2 g 3-bróm-metil-7-metoxi-7-(2-tienü-acetamido)-A2

-cefem4-karbonsav-benzhidril-észterének oldatát 3 napon át szobahőmérsékleten tartjuk. Az etil-düzopropil-amint ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az elegyet szilikagélen kromatografálva a 3-bróm-metil-7-metoxi-7-(2-tienü-acetamido)-A3

-cefem4-karbonsav-benzhidril-észterét kapjuk. B művelet: 7-Metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-7-(2-tie nil-acetamido)- A3

-cefem4-karbonsavbenzhidril észtere 20 ml dirnetil-formamid és 3-bróm-metil-7-metoxi-7- ( 2-tienü-acetamido)- A3

-cefem- 4-karbonsav-benzhidril észterének oldatát 20 ml dimetil-formamid és 5,0 g kalcium-karbamát szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 1 éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldat bepárlásával a 7-metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-7-(2-tieml-acetamido)- A3

-cefem- 4-karbonsav-benzhidril észterét kapjuk. 16. példa 7-Metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)-A3

-cefem4- karbonsav-1-oxid-triklór-etil-észtere A művelet: 3-Bróm-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido) -A3

-cefem4-karbonsav-l-oxid triklór-etil-észtere 50 ml metilén-klorid és 3-bróm-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-A2

-cefem4- karbonsav triklóretil-észterének oldatához 0 °C-on és keverés közben, 25 ml metilén-klorid és 1,0 g m-klór-perbenzoesav oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on ezután 1, 1/2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szüikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kezdetben metilén-kloriddal, majd növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó metilénkloriddal végezzük. A szerves oldatot megnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztillálva a 3-bróm-metil-7-metoxi-7-(2-tienilacetamido)-A3

-cefem4-karbonsav-l-oxid triklór-etilészterét kapjuk. B művelet: 7-Metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)- A3

-cefem4-karbonsav-1 -oxid triklór-etil-észtere 10 ml dimetil-formamid és 0,605 g (1 mmól) 3-bróm-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)- A3

-cefem4-karbonsav-l-oxid triklór-etil-észterének oldatát 0,99 (10 mmól) kálium-karbonáttal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük és ezután szűrjük. A szűrletet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és 5 X 50 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiával, metilén-klorid és aceton (4 : 2) elegyével eluálva tisztítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva a 7-metoxi-3-karbamoil-oximetil-7-(2-tienil-acetamido)-A2

- cefem4-karbonsav-1 -oxid triklór-etil-észterét kapjuk. Az előbbi eljárást kálium-karbamát helyett ekvivalens mennyiségű nátrium-karbamáttal lefolytatva a 5 7-metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-7-(2-tienil-acetamido)-A3-cefem4-karbonsav- 1-oxid triklór-etil-észterét kapjuk. 17. példa 10 7-(2-Tienil-acetamido)-7-metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-A3

-cefem4-karbonsav-l-oxid

ß,ß, /3-triklór-etü-észtere A művelet: 7-(2-Tienil-acetamido)-7-metoxi-3-brómmetil- A3

-cefem4-karbonsav-l-oxid

ß, ß, 15 ^ ß-triklor-etil-esztere * 0,94 g (2 mmól) 7-(2-tienil-acetamido) -7-metoxi-3-metil-A3

-cefem4-karbonsav-l-oxid

ß,ß, ß- triklór-etil-észterét 100 ml széntetrakloridban visszafolyatás közben melegítjük, melyhez 0,4 g 20 N-brómszukcinimidet (2,2 mmól) és 0,025 mg benzoil-peroxidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyatás közben 3 óra hosszat tovább melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a 25 nyers terméket kloroformban oldva és szilikagélen kromatografálva lényegében tiszta 7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3- bróm-metil-A3

-cefem4-karbonsav-l

-oxid-/?, /?, /3-triklór-etil- észtert kapunk. B művelet: 7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3-karba-30 moil-oxi-metil- A3

-cefem4-karbonsav-loxid ß, ß, ß-triklor-etil-esztere A 15. példa B műveleténél leírt eljárással a 3-bróm-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)- A3

-cefem4-karbonsav-benzhidril észtere helyett ekvivalens 35 mennyiségű 7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3-brómmetil-A3

-cefem4-karbonsav-l-oxid- ß, ß, /5-triklór-etilésztert alkalmazva a 7-(2-tienil-acetamido)-7- metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-A3-cefem4-karbonsav-l-oxid ß, ß, ß- triklór-etil-észterét kapjuk. 40 18. példa 7-^-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-karbamoiloxi-metil-7-metoxi-A3

- cefem4-karbonsav-dibenzhidril észtere 45 A művelet: 7j3-(D-5-N-tercier-butoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)-3-klór-metil-7-metoxi-A3

-cefem-4-karb onsav-dibenzhidril-észtere 5 ml metilén-kloridban (1 mmól) 7/?-(D-5-N-terci-50 er-butoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeramido)- 3-karbamoil-oxi-metil-7-metoxi-A3

-cefem4-karbonsavdibenzhidril észterét oldjuk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez 5 ml metilén-klorid és (0,6 mmól) foszfor-pentaklorid oldatának becsepegtetése 55 után (1 mmól) kollidint adunk. A reakcióelegyet ezután jéghűtéssel 0 °C-on 1 óra hosszat keverjüK, majd a kapott oldatot nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, hígított sósav-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal, extraháljuk. Az elegyet szárazra párol-60 juk és az anyagot hűtött, szüikagéllel töltött oszlopon kromatografálva és kloroformmal eluálva, elkülönítjük. A kapott termék a 7j5-(D-5-N-tercier-butoxi-karb o n i 1 - a m ino-5-karboxi-valeramidö)-3- klór-metü-7-metoxi- A3

-cefem4-karbonsav-dibenzhidrü észtere. 65 B művelet: 7j3-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-