170185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- (szubsztituált) -metil-7- acilamido- 7-metoxi- cef- 3-em-4-karbonsav származékok előállítására
170185 13 14 til-7 -metoxi-7 -(2-tienü-acetamido)-A 2-cefem4-karbonsav-1-oxid-benzhidril észterét kapjuk, mely A3-cefem-izomért is tartalmaz. 10. példa 3-Acetoxi-metn-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-A2 cefem4-karbonsav-l-oxid- benzhidril észtere A művelet: 3-Acetoxi-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)- A2 -cefem4-karbonsav-benzhidril észtere 5 ml metilén-klorid és 3-bróm-metil-7-metoxi-7-(2-tienü-acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-benzhidrilészterének oldatát 0,5 g kálium-acetát és 10 ml ecetsavhoz adagoljuk. A reakcióelegyet 1 éjjelen át keverjük, majd etil-acetáttal és vízzel elkeverjük. A szerves fázist szárítva és kromatografálva a kívánt terméket kapjuk. B művelet: 3 - A c etoxi-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acet-amido) - A2 - cefem -4 - karbonsav -1 -oxid-benzbidril észtere A 9. példa B műveleténél leírt eljárás szerint a 3-acetoxi-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav benzhidril észterét oxidálva a 3-acetoxi-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)- A2 -cefem-4-karbonsav-l-oxid-benzhidril észterét kapjuk. 11. példa 7-Metoxi-3 -metil-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-1-oxid-benzhidril észtere A művelet: 7-Metoxi-3-metil-7-(2-tienil-acetamido)A2 -cefem-4-karbonsav-benzhidril észtere 10 ml dioxán, 1 ml ecetsav és 1 g 3-bróm-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-A2 - cefem-4-karbonsavbenzhidril észterének oldatát 1 g cinkporral 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szűrletet metilén-kloriddal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist bepároljuk és a terméket kromatográfiával tisztítjuk. B művelet: 7-Metoxi-3-metil-7-(2-tienil-acetamido)A2 - cefem-4-karbonsav-l-oxid-benzhidril észtere 50 ml metilén-klorid és izopropanol 1 : 1 arányú elegy ében oldott 2,0 g 7-metoxi-3-metil- 7-(2-tienilacetamido)-A 2 -cefem-4-karbonsav-benzhidril észterének hűtött oldatához 25 ml metilén-klorid és 1,0 g m-klór-perbenzoesav oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 óra hosszat jéghűtéssel keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és további 1,1/2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután egymást követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószer bepárlásával a 7-metoxi-3-metil-7-(2-tienil-acetamido)-A -cefem- 4-karbonsav-l-oxidbenzhidril észterét kapjuk. 12. példa 7-Metoxi-3-(N-piperidino-tiokarbonil-tiometil)-7-(2-tienil-acetamido)-A - cefem-4-karbonsav-l-oxid-benzhidril észtere A művelet: 7-Metoxi-3-(N-piperidino-tiokarbonil-tiometil) - 7 - (2 - tienil -acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-benzhidril észtere 1,2 g 3-bróm-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-benzhidril észter, 50 ml toluol, 1,5 g piperidin-ditiokarbamát-nátriumsó elegyét gyorsfordulatú keverővel 5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. B művelet: 7-Metoxi-3-(N-piperidino-tiokarbonil-tio-5 metil)-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-l-oxid-benzhidril észtere Az A művelet termékét az 1. példa D művelete szerinti eljárással oxidálva 7-metox-3-(N- piperidinotiokarbonil-tiometil)-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem-10 4-karbonsav- 1-oxid-benzhidril észterét kapjuk. A 12. példa A művelete szerinti eljárással piperidin-ditiokarbamát-nátriumsó helyett ekvivalens mennyiségű 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-tiol-nátriumsót alkalmazva, és a reakciót a 12. példa A és B művelete 15 szerint lefolytatva a 7-metoxi-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5- tiometil(-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem4-karbonsav-1-oxid-benzhidril észterét kapjuk. 13. példa 20 7-Metoxi-3-(N-piridil-metil)-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav -1 -oxid -(bromid) -benzhidril észtere A művelet: 7-Metoxi-3-(N-piridü-metü)-7-(2-tienüacetamido)-A2 -cefem-4- karbonsav-(bro-25 mid)benzhidril észtere 10 ml benzol és 1,0 g 3-bróm-metil-7-metoxi-7-(2-t i e n il-acetamido)- A2 -cefem- 4-karbonsav-benzhidril észterének oldatához 1,0 ml piridint adunk. A reakcióelegyet 1 éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagy-30 juk, majd a benzolt és a feleslegben alkalmazott pridint csökkentett nyomáson eltávolítva a kívánt terméket kapjuk. B művelet: 7-Metoxi-3-(N-piridil-metil-7<2-tienilacetamido)- A 2 -cefem-4-karbonsav-l-35 oxid- (bromid)-benzhidril észtere Az A művelet termékét az 1. példa D műveletében leírt eljárás szerint oxidálva a 7-metoxi- 3-(N-piridilmetil)-7-(2-tíenil-acetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-l -oxid- (bromid)-benzhidril észterét kapjuk. 40 14. példa 3-Karbamoil-oxi-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-A 2-cefem-4- karbonsav-1-oxid-benzhidril észtere A művelet: 3-Karbarnoil-oxi-rnetil-7-metoxi-7-(2-ti-45 enil-acetamido)-A2 -cefem- 4-karbonsavbenzhidril észtere 25 g kalcium-karbamát és 100 ml dimetil-formamid elegyéhez 5 g 3-bróm-metil-7-metoxi-7-(2- tienilacetamido)-A2 -cefem-4-karbonsav-benzhidril észteré-50 nek 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ez-55 után vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepárolva a 3-karbamoiloxi-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem4-karbonsav-benzhidril észterét kapjuk. B művelet: 3-Karbamoil-oxi-metü-7-metoxi-7- (2-ti-60 enil-acetamido)-A2 -cefem- 4-karbonsav-1-oxid-benzhidril-észtere Az A művelet termékét az 1. példa D műveletében leírt eljárással oxidálva a 3-karbamoil-oxi-metil- 7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-A2 -cefem4-karbonsav-65 1-oxid-benzhidril észterét kapjuk. 7
