170153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

7 170153 8 jük, az oldatot vizzel mossuk. A toluolos fázist szobahőmérsékletre hűtjük. A termék a reakcióelegyből kristályosan kiválik, a kristályokat leszűrjük, egyszer toluollal és egyszer petroléterrel mossuk, majd szárítjuk. A kapott 5-/2-lclór-fenil/-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 2o3-2o4 C-on olvad. Kitermelés: 62,9 #. 4. példa Hűtővel és ammónia-gázbevezetőcsővel felszerelt 12-literes háromnyaku lombikba 7,2 liter etanolt és 47o,4 g hexametiléntetramint mérünklbe. Az oldaton keverés közben tultelítődésig ammóniát vezetünk át. Visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 4 óra alatt óvatosan 48o g 2-klóracetamido-5-klór-benzofenont adagolunk be. A reakcióelegyet az ammóniabevezetés folytatása közben további 2 órán! át visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra -pároljuk. A maradékhoz 2,4 liter toluolt adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután o,5 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 7o C°-ra hűtjük, majd 1,5 liter forró vizet adunk hozzá. Az elegyet 2o C°ra hűtjük, a kiváló terméket leszűrjük, mossuk és vákuumban száritjuk. A kapott 7-klór-l,3-dihidro-5-fenll-2H-l,4-benzodiazepin-2--on 213-214 C-on olvad. Kitermelés: 8o,3 Ü» A fenti eljárással analóg módon 2-/2-klór-ácetamido-5-bróm-benzoil/-piridinből 7-bróm-1,3-dihidro-5-/2-piridil/-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állitunk elő. Op.: 225-235 C°. 5. példa Keverővel, visszafolyató hűtővel és ammónia-gáz bevezetőcsővel ellátott 12-literes, háromnyaku lombikba 7,2 liter etanolt mérünk be. Az alkoholt keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett gőzfürdőn forraljuk. Az oldószert ezután ammóniával telitjük /koncentráció = o,6-o,7 súly $,/. A melegitő-fürdő eltávolitása után 493 g hexametiléntetramint adunk hozzá. A melegitést folytatjuk és lassan, kis részletekben 48o g 2-klóraeetamido-5-klór-benzofenont adunk hozzá. A reakcióelegyet e közben visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk és az ammónia-átvezetést folytatjuk. A klóracetamid-vegyület hozzáadása kb. 3-4 órát vesz igénybe. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az ammónia-átvezetést abbahagyjuk és az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2,4 liter toluolban szuszpéndáljuk és visszafolyatő hűtő alkalmazása közben forraljuk, miközben 15 perc alatt 2xo,5 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. Kevés viz /kb. 1-2 ml/ válik el. A kristályos elegyet 7o C -ra hűtjük, a vízben oldható részt 1,5 liter forró /7o C0/ vizben feloldjuk. A heterogén elegyet egy éjjelen át keverjük, miközben szobahőmérsékletre hül. A kiváló terméket szűrjük, lx25o ml hideg vizzel és lx25o ml hideg /O C0

/ toluollal mossuk. A terméket 8o C°-on állandó súlyig száritjuk. A kapott 7--klór-1,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benz od iazepin-2-on 213-214 C-on olvad. Kitermelés: 8o,7 #• 6. példa Keverővel, visszafolyató hűtővel és ammónia-gázbevezetőcsővel felszerelt 2-llteres négynyaku lombikba 6oo ml etanolt és 37,9 g hexametiléntetramint mérünk be keverés közben. A reakció-oldaton keverés és melegítés közben addig vezetünk át ammóniát, mig az elegy hőmérséklete forráspontra emelkedik. A forrásban levő oldathoz óvatosan 4o g 2-klóracetamido-5-nitro-benzofenont adunk. Az ammónia-átvezetést visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 3 órán át folytatjuk. Az oldatot lehűtjük, és 5o C -on szárazra pároljuk. A maradékot 3oo ml toluolban oldjuk, o,3 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és a reakció-oldatot 1 órán át 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló terméket leszűrjük, vizzel mossuk és száritjuk. A maradékot 435 ml metilénkloridban oldjuk, majd Hyflo-n átszűrjük. A szürlethez 9o ml 3 n salétromsavat adunk, a kiváló kristályokat leszűrjük, metilénkloriddal mossuk és 15 percen át száritjuk. A kristályokat keverés közben 1 liter vízhez adjuk. Ezután pH=8 érték eléréséig ammóniumhidroxidot adunk óvatosan hozzá. A reakcióelegyet további félórán át keverjük, majd a kiváló kristályokat leszűrjük, hideg vizzel mossuk és 8 órán át 8o C°-on száritjuk. A kapott l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 217-219 C°-on olvad. 7. példa 1350 ml etanolhoz 9o g 2-klóracetamido-5-klór-benzofenont és 92,5 g hexametiléntetramint adunk. A reakcióelegybe nyomás alatt ammóniát vezetünk, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 2x25o ml forró vizzel eldörzsöljük. A vizes fázist dekántáljuk és a kristályos maradékot gőzfürdőn 3o percen át 25o ml toluollal melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A képződő kristályokat leszűrjük, 2x25 ml toluollal és 2x25 ml petroléterrel mossuk, majd állandó súlyig száritjuk. A kapott 7--klór-1,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 213-215 C°-on olvad. Kitermelés: 78.0 #. 8. példa 13,5 liter 95 ?t-os etanolt, 9oo g 2-klóracetamido-5-klór-benzofenont és 925 g hexametlléntetramint keverés közben nyomásálló készülékbe bemérünk. A reakcióelegyet keverés közben ammóniával telitjük. Az ammónia-bevezetés abbahagyása után a reakcióelegyet 3 órán át 7o-8o C-on melegítjük. Lehűlés és az ammónia elpárologtatása után a reakcióelegyet a nyomásálló berendezésből desztillációs készülékbe visszük át. Az elegyet gőzfürdőn vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 2,5 liter toluolt és 5 g p-toluolszulfonsavat adunk és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A képződő vizet /kb.5 ml/ azeotróp desztillációval eltávolítjuk. Az elegyet 7o C°-ra hűtjük, majd 3 liter 7o C°-os vizet adunk hozzá. A kristályos elegyet 1 órán át lo-15 C°-on hűtjük, majd a terméket leszűrjük, 2x25o ml vizzel és lx25o ml hideg /lo C0

/ toluollal mossuk és állandó súlyig száritjuk. A kapott 7-klór-l,3-dihldro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2ron 211-213,5 C°-on olvad. Kitermelés: 66,o i>. 9. példa 17,5 g hexametiléntetramin /o,125 mól/, 135,5 ml metanol és 8o,5 g /o,25 mól/ 2--/2-klór-N-met.il-acetamido/-5-klór-benzofe- ; non elegyét ammóniával telitjük. A reakcióelegyet keverés közben forrásig melegítjük, miközben az elegyen állandó áramban ammóniát vezetünk át. A reakció során a /IV/ képletü vegyület képződik. A fenti közbenső terméket nem izoláljuk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az ammónia-bevezetést abbahagyjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 5oo ml toluol és 5oo ml forró viz elegyében felvesszük. A toluolos fázist keverés közben elválasztjuk, majd 169 ml 3 n salétromsavat adunk hozzá. A képződő kristályokat leszűrjük, 5o ml toluollal mossuk, majd 25o ml toluol és 25o ml viz elegyében ismét felvesszük. Az elegyhez 3o ml tömény ammóniát adunk /pH=8/. A toluolos fázist elválasztjuk, 25o ml vizzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 7-klór-l-metil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 125-127 C°-on olvad. Kitermelés: 96.1 #. 10. példa 6oo ml etanol és 39,1 g /o,279 mól/ hexametiléntetramin elegyét keverés közben