170153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

9 170153 10 ammóniával telítjük. A reakcióelegyet lassan felforraljuk, miközben ammóniát vezetünk rajta át. Ezután 4,5 óra alatt részletekben 4o g /o,124 mól/ 2-/2-klór-N-metil-acetamido/-5-klór-benzofenont adunk hozzá. A képződő /IV/ képletü közbenső terméket nem izoláljuk, hanem a reakcióelegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban 5o C°-on szárazra pároljuk. A maradékot 25o ml toluollal keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 2 részletben p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és további 1 órán át visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 7o C°ra hűtjük, a toluolos oldatot az oldható sók eltávolítása céljából forró vizzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 111 ml forró etanolban oldjuk és az oldatot 1 órán át - lo C°-on hűtjük. A kapott kristályos 29 g 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont izoláljuk. Op.: 129-131 C°. Az anyalugot kb. 5o %-ra. bepároljuk, mikoris további mennyiségű /2 g/ végterméket kapunk: op.: 127 C°. 11. példa iioo ml etanol, 7o,o g /o,5 mól/ hexametiléntetramin, 58 ml 26 #-os ammóniumhidroxid-oldat és 3o8,2 g /l,o mól/ 2-klóracetamido-5-klór-benzofenon elegyét keverés és ammónia-átvezetés közben visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forralást 5 órán át folytatjuk, majd az ammónia-átvezetést abbahagyjuk és a reakció-elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 3o percen át 5oo ml toluol és 5oo ml Viz elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lassan szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük, loo ml toluollal és 2x25o ml forró vizzel mossuk, majd állandó súlyig száritjuk. A kapott 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 21o C°-on olvad. Kitermelés: 83,5 #. 12. példa iloo ml etanol, 35 g /o,25 mól/ hexaraetiléntetramin, 58 ml 26 56-os ammóniumhidroxid-oldat és 3o8,2 g /l,o mól/ 2-klóracetamido-5-klór-benzofenon elegyét a 11. pél- • dában leirt módon reagáltatjuk azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 5 óra helyett 7 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A kapott 7-klór-l,3--dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont a 11. példában leirtak szerint izoláljuk. Op.: 2o8,5-2o9 C°. Kitermelés: 81,6 «. 13. példa 55o ml metanol, 14,1 g /o,l mól/ hexametiléntetramin és 3o8,2 g 2-klór-acetamido-5-klór-benzofenon elegyét keverés közben szobahőmérsékleten ammóniájal telitjük. A reakcióelegyet állandó ammónia-átvezetés közben felforraljuk. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az ammónia-bevezetést abbahagyjuk és az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló terméket szűrjük, 2x125 ml metanollal, majd 4x5oo ml forró vizzel mossuk és száritjuk. A kapott 7-klór-l,3-dihidro-5--fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 213-215 C-on olvad. Kitermelés: 62,3 *. 14. példa 3oo ml etanol és 2o g /o,143 mól/ hexametiléntetramin elegyét keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben ammóniával telitjük. Ezután 3-4 óra alatt kis részletekben 18,1 g /o,o66 mól/ 2--klóraeetamido-benzofenont adunk hozzá, miközben a reakcióelegyen erős gázáramban ammóniát vezetünk keresztül. A 2-klóracetamidó-benzofenon hozzáadásának befejezése után a reakcióelegyet további 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az ammónia-bevezetést abbahagyjuk és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A marádékot 2oo ml kloroformban felvesszük és loo ml 5o C -os vizzel mossuk. A kloroformos fázist 3o C°-on szárazra pároljuk és az olajos maradékot loo ml toluolból kristályosítjuk. A kapott 1,3-l-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 184-186 C°-on olvad. Kitermelés: 86,0 #. 15. példa 275 ml metanol és 154,2 g 2-klóracetamido-5-klór-benzofenon /o,5 mól/ elegyét állandó ammónia-átvezetés közben visszaf olya-r c tó hűtő alkalmazása mellett forraljuk. For-0 rás közben kb. 4o perc alatt 237 ml 37 #-os formaldehid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Forrás közben kb. 4o perc alatt 237 ml 37 %-os formaldehid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 ó-10 rán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az ammónia-átvezetést abbahagyjuk és az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük; a kristályos anyagot leszűrjük, 2x125 ml metanollal és 4x5oo ml forró vizzel mossuk és száritjuk. A kapott 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 211,5-15 _214 c°-on olvad. Kitermelés: 77,3 %. 16. példa 147,2 g paraformaldehid és 55o ml metanol elegyét keverés és állandó ammónia-átvezetés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott hexameti-20 léntetramintartalmu kristályos elegyet szobahőmérsékletre hüt.iük. ma.id részletekben 3o8,2 g /l,o mól/ 2-klóracetamido-5-klór-benzofenont adunk hozzá. A reakcióelegyet ammónia átvezetése közben lo órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az ammónia bevezetést abbahagyjuk, a 25 reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, 2x125 ml metanollal és 4x5oo ml forró vizzel mossuk és száritjuk. A kapott 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 212,5-215 C°-on olvad. Kitermelés: 81,4 #. „n

17. példa JU Keverővel, visszafolyató hűtővel, ammónia-bevezetőcsővel valamint dekantáló-berendezéssel felszerelt lombikba 2oo g pa' raformaldehidet /91 %-oss pelyhek/ és 575 ml metanolt mérünk be, majd az elegyen ammóniagázt vezetünk át. Ezután 273,7 g 2-35 -klóracetamido-benzofenont adunk hozzá és a reakcióelegyet állandó ammónia-átvezetés közben 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott kristályos masszát ledesztilláljuk és ily módon a metanolt visszanyerjük. A kristályos maradékhoz 35o ml toluolt adunk és a még je-40 lenlevő vizet azeotrőp desztillációval eltávolítjuk. A forró toluolos oldatot szűrjük és a szürletet lehűtjük. A kikristályosodó l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on olvadáspontja I80-I8I C° /nem-korrigált érték/. Kitermelés: 84,7 %. á^t 18. példa D Keverővel, visszafolyató hűtővel és ammónia-gázbevezetőcsővel felszerelt lombikba szobahőmérsékleten 147,2 g paraformaldehidet 91 #-os pelyhek/, 55o ml metanolt és 326,2 g 2-klóracetamido-5'-klór.-2'-fluor-behzofenoht mérünk be. A reakció-50 elegyet keverjük és a felszín alatt ammóniát vezetünk be. A reakcióelegyet állandó ammónia-átvezetés közben lo órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a kristályos terméket leszűrjük. A terméket 2x125 ml hideg /-lo C0

/ metanollal és 4x5o 00 ml forró /60 C / vizzel mossuk, majd száritjuk. A kapott 7-klór-5-/2-fluor-fenil/-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on olvadáspontja 2o5,5-2o7 C° /nem korrigált érték/. Kitermelés: 71,0 $>. 19. példa 50 Keverővel és kálciumkloridos-száritócsővel felszerelt 5-literes háromnyáku lombikba 25o g 2-klóracetamido-5-klór-benzofenont és 122,5 g hexametiléntetramint 2,5 liter acetonitrilhez adunk. Az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, mialatt mindkét kiindulási anyag oldatba megy. A ki-65 kristályosodó /V/ képletü reakcióterméket szűrjük, kevés friss oldószerrel mossuk és száritjuk. A kapott termék 169-17o- C°-on ol-5