170153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
5 170153 6 A fentiek szerint találmányunk lényege, hogy a hexametiléntetramint és /II/ általános képletü vegyületet illetve a /III/ általános képletü közbenső terméket tartalmazó reakoióelegyhez ammóniát adunk. Az ammónia beadagolásának módja nem döntő jelentőségű tényező. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a hexametiléntetramint és az ammóniát az iners szerves oldószerhez adjuk, majd hozzáadjuk a /II/ általános képletü vegyületet. Eljárhatunk oly módon is, hogy az ammóniát iners szerves oldószerben oldjuk, majd a /II/ általános képletü vegyületet és a hexametiléntetramint, vagy a /III/ általános képletü vegyületet a reakoióelegyhez adjuk. Az ammónia hozzáadásának módja - mint már emiitettük - nem döntő jelentőségű tényező. Eljárásunk előnyös foganatosltásl módja szerint a reakcióelegyen ammóniagázt vezetünk keresztül. Kevéssé előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakoióelegyhez ammónia leadására képes ágenst /pl. ammóniumkarbonátot/ adunk, mely az oldószerben /pl. etanolban/ . visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás hatására ammónia képződése közben elbomlik. Amennyiben ammónia helyett ammónia, leadására képes ágenst alkalmaztunk, a kitermelés általában nem gyengébb. A találmányunk szerinti eljárás egyik fontos ismérve az a tény, hogy az eljárás sikeres végrehajtásához ninos szükség a hexametiléntetramin nagy moláris feleslegére. így pl. amennyiben 1 mól /II/ általános képletü kiindulási anyagra számítva mindössze 0,1 mól hexametiléntetramint alkalmazunk, már megkapjuk a kivánt /I/ általános képletü vegyületet; előnyösen azonban kb. o,5 mól hexametiléntetramint alkalmazunk. Eljárásunk tehát további jelentős előnnyel rendelkezik, melynek értelmében a reakció elvégzéséhez szükséges hexametiléntetraminmennyiség minimális értékre csökkenthető és ily módon a végtermék előállitási költségeinél megtakaritás érhető el, a kitermelés romlása nélkül. Fentiek miatt eljárásunk igen gazdaságos. Megemlitjük azon, ban, hogy o,5 mólnál kevesebb hexametiléntetramín alkalmazása esetén a kitermelés valamelyest romlik. Amennyiben azonban a hexametiléntetramint o,5 mólos mennyiségben alkalmazzuk, kitünőkitermelésseljó minőségű /I/ általános képletet kapunk. A fenti intézkedések foganatosítása során - különösen Rg helyén hidrogénatomot tartalmazó /II/ általános képletü vegyületek felhasználása esetén -azt találtuk, hogy a hexametiléntetramin és a /II/ általános képletü vegyület reakciója formaldehid képződése mellett játszódik le. A reakcióelegyben levő ammónia az ily módon képződő formaldehiddel reakcióba lép és ismét hexametiléntetramin keletkezik. Azt találtuk továbbá, hogy a kivánt /l/ általános képletü vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy a /II/ általános képletü kiindulási anyagot'fölös mennyiségű ammónia jelenlétében formaldehiddel reagáltatjuk. Eljárásunk fenti foganatositási módja során vizmentes formaldehidet /paraformaldehid/ vagy vizes formaldehidet /38 #-os formalin/ alkalmazhatunk. Az eljárás végrehajtásánál a hőmérséklet és a nyomás döntő jelentőségű tényező, /italában magasabb hőmérsékleten /pl. a reakcióelegy forráspontján/ dolgozhatunk. A reakciót célszerűen iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra a korábbiakban, az /I/ általános képletü vegyületeknek /II/ általános képletü vegyületekből hexametiléntetraminnal és ammóniával történő előállítása során felsorolt iners szerves oldószereket alkalmazhatjuk, igy pl. metanolt, etanolt, n-butanolt, stb; dimetilfirmamidot és más hasonló iners szerves oldószereket vagy vizzel képezett elegyeiket /pl. vizes etanolt vagy metanolt/. Az oldószerekkel szemben az alábbi követelményeket támasztjuk; a kiindulási anyagot megfelelően oldania kell, a reakcióban nem vehet részt, Előnyösnek bizonyult a metanol és/vagy etanol. A fentiekből következik, hogy ennél az leljárás-változatnál a formaldehid a moláris feleslegben alkalmazott ammóniával hexametiléntetramin képződése közben reagál, mikoris /III/ általános képletü vegyületet kapunk, melyet izolálás után vagy előnyösen anélkül a megfelelő /!/ általános képletü vegyüle-5 tekké alakítunk. Az ammónia mennyisége és a reakcióelegybe való juttatásának módja a korábbiakban a hexametiléntetramin és ammónia felhasználásával történő előállítással kaD-csolatban közöltekkel azonos. Az oldószert előnyösen ammóniával telitjük, melynek soir> rán ammóniát vezetünk az oldószeren kereszlu tül. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Keverővel, visszafolyató hűtővel és am-15 mónia-gázbevezetőcsővel felszerelt két-literes négynyaku lombikba 6oo ml etanolt és 31,7 g hexametiléntetramint mérünk be. Az oldaton keverés 'közben addig vezetünk át ammóniát, mig a reakcióközeg ammóniával telitődik. A telitett oldatot visszafolyató _n hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miköz'" ben az ammóniaátvezetést folytatjuk. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 2 óra alatt óvatosan 78 g 2-bróm-2'-/2-fluor-benzoil/-4'-nitro-acetanilidet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 3 órán át visszafolyató 25 hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban 5o C°-on szárazra pároljuk. A maradékhoz 3oo ml toluolt és 0,4 g p-toluolszulfonsavat adunk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett.forraljuk, majd mintegy 7o C -ra hűtjük és vizzel mossuk. A toluolos ré-30 teget szobahőmérsékletre hűtjük, a kristályos terméket szűrjük, toluollal mossuk és száritjuk. A kapott 5-/2-fluor-fenil/-l,3--dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2--on 210-215 C°-on olvad. 2. példa je Keverővel, visszafolyató hűtővel és ammónia-gázbevezetőcsővel ellátott két-literes négynyaku lombikba 600 ml etanolt és 31,2 g hexametiléntetramint mérünk be. Az oldaton keverés közben addig vezetünk át ammóniát, mig az etanol ammóniával telitetté válik. 40 A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás és ammónia-bevezetés közben 2 óra alatt óvatosan 4o g 2-bróm-4'-klór-2'-/2-klórbenzoil/-acetanilidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz 45 300 ml toluolt és o,3 g p-toluolszulfonsavat adunk, a toluolos oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 7o C°-ra hűtjük és forró vizzel mossuk. A toluolos extraktot szobahőmérsékletre hűtjük, majd lo C°-ra hűtjük és a kiváló kristályos 50 terméket szűrjük, toluollal és petroléterrel mossuk, s egy éjjelen át vákuumban loo C°-on száritjuk. A kapott 7-klór-5-/2-klór-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2--on 2oo-2oo,5 C°-on olvad. Kitermelés: 68,3 #• 3« példa Visszafolyató hűtővel és ammónia gázbeve-55 zetőcsővel felszerelt két-literes négynyaku lombikba 600 ml etanolt és 3o,4 g hexametiléntetramint mérünk be. A reakció-oldaton addig vezetünk át ammóniát, mig az etanol ammóniával tultelitetté válik". A reakcióélegyet visszafolyató hűtő alkalmazása melgQ lett forraljuk, majd 3,5 óra alatt 4o g 2--bróm-2'-/2-klór-benzoil/-4'-nitro-acetanilidet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 3 órán át ammónia bevezetés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, végül a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz 25o ml toluolt és 0,4 g p-to-65 luolszulfonsavat adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a toluolos fázist 7o C°-ra hüt-3
