170153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

3 170153 4 Az alábbi összehasonlító kísérletekkel igazoljuk, hogy a védeni kívánt eljárás az ismert módszereknél jobb kitermelés elérését teszi lehetővé. Az alábbi eljárásokat hasonlítottuk össze: a/ eljárás = jelen találmány, b/ eljárás = 1,136<7O9 sz. NSzK-beli közzé- jtételi irat/ammóhiás módszer/, s e/ eljárás = 537.393.sz. svájci szabadalmi leírás /hexametiléntetraminos módszer/. A védeni kivánt eljárás előnyeit a 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on /Diazepam/ példáján mutatjuk be. IQ Az 537.393 sz. svájci szabadalmi leirás reprodukciója során ugyanis azt találtuk, hogy az ott közölt eljárással kizárólag az 1-helyettesitett /!/ általános képletü vegyületek állithatók elő, mig az eljárás az 1-helyzetben helyettesitetlen /I/ általános képletü vegyületek esetében nem biztosit gyakorlatilag érté- 15 kelhető kitermeléseket. Ez okból a C oszlop 2. és 3. sorában nem adtunk meg kitermelést. Az l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on előállítása során /l. példa/ nem törekedtünk optimális kitermelés elérésére és ezért az 1. példa kitermelésé- 20 nek megadása az összehasonlitást eltorzítaná. A 3. példa adatai azonban az 5-/2-klór-fenil/-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2--on kapcsán igazolják, hogy a védeni kivánt eljárás a 7-nitro-vegyületek esetében is jó kitermeléssel elvégezhető. Az összehasonlitó eredményeket az alábbi 25 táblázatban közöljük: Vegyület A- B- C-eljárás eljárás eljárás 96.1$ 46.5$ 8o-9o# 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 85,4* 33 i> 1,3-dÍhidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on - 33 * 7-klór-5-/2-klór-fenil/-l,3-dihidro-2H-1,4-benz odiazepin-2-on 68,3* 63.H 5-/2-klór-fenil/-l,3--dihidro-7-ni tro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 62,9* -30 35 40 Eljárásunk egyik foganatositási módja sze- 45 rint a /II/ általános képletü vegyületeket hexametiléntetramlnnal ammónia jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót bármely alkalmas iners szerves oldószerben elvégezhetjük. E célra pl. kis szénatomszámu alkoholokat /pl. metanolt, etanolt, n-butanolt,stb./, dime- gg tilformamidot és más hasonló szerves iners oldószereket, továbbá ilyen oldószerek vízzel képezett elegyeit /pl. 95 5í-os vizes etanolt vagy vizes butanolt/ alkalmazhatunk. A felhasznált oldószer a kiindulási anyagot oldja és a reakcióban nem vesz részt. Előnyösen kis szénatomszámu alkoholokat /pl. 55 metanolt vagy etanolt/ alkalmazhatunk. Az oldószerrel szemben támasztott további követelmény, hogy az ammóniát oldja és ily módon annak a reakcióelegybe juttatását lehetővé tegye. A hőmérséklet és a nyomás az eljárás sikeres végrehajthatósága szempont- gQ jából nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Különösen előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. A reakciót a reakcióelegy ammónia- 65 -koncentrációjának növelése céljából nyomás alatt is elvégezhetjük. Az ammóniát előnyösen olyan mennyiségben alkalmazhatjuk, hogy az iners szerves oldószer ammóniával telítve legyen. A reakciót - mint már említettük - előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el, minthogy magasabb hőmérsékleten az oldószer telítéséhez kevesebb ammónia elegendŐ. A /II/ általános képletü vegyület és hexametiléntetramin reakciójának sikeres végrehajtásához általában kis moláris ammónia-mennyiség elegendő. Eljárásunk előnyös foganatositási módja szerint olyan oldószert alkalmazhatunk, mely a kiindulási anyagot oldja és már viszonylag kis moláris mennyiségű ammónia túltelíti. Oldószerként előnyösen etanolt alkalmazhatunk. Ennek telítéséhez általában kb. 1 mól % ammónia szükséges. E százalékos értéket egy tört segítségével számitjuk ki, melynek .számlálója az oldószer tultelitéséhez szükséges moláris ammónia-mennyiség és nevezője a hexametiléntetramin, a /II/ általános képletü vegyület és a reakcióelegyben levő ammónia moláris mennyiségeinek összege. Az ammóniának az adott iners szerves oldószerben mutatott oldhatóságát ismert kézikönyvekből könnven meKállanithat.iuk. A fenti meghatározás segítségével a reakció végrehajtásához alkalmas iners szerves oldószereket könnyen kiválaszthatjuk. A nyomás növelésével - mint már emiitettük - az oldószer normál nyomáson való telítéséhez szükségesnél nagyobb ammónia-koncentrációt érhetünk el. Eljárásunk egyik foganatositási módja szerint a reakciót kb. 1-2 atm. nyomáson hajthatjuk végre. Nagyobb ammónia-koncentrációt megfelelő viztartalmú iners szerves oldószer alkalmazásával biztosithatunk. Megfigyeltük, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárás során egy /III/ általános képletü közbenső termék keletkezik. A közbenső terméket - izolálás után, vagy anélkül - az előállítás során a reakcióelegyben ammóniával a kivánt /I/ általános képletü vegyületté alakithatjuk. Eljárhatunk tehát oly módon, hogy a /III/ általános képletü vegyületet /különösen ha í?2 jelentése kis szénatomszámu alkil-csoport/ a reakcióelegyből izoláljuk és ammóniával kezeljük, ekkor a megfelelő /I/ általános képletü vegyületet kapjuk. Más foganatositási mód szerint a /II/ általános képletü vegyületet és a hexametiléntetramint az oldószerhez adjuk, majd az ammóniát a /III/ általános képletü vegyület izolálása nélkül vezetjük be. Eljárásunk előnyös kiviteli alakja szerint a /ill/ általános képletü közbenső terméket nem izoláljuk, hanem a reakcióelegyből való izolálás nélkül reagáltatjuk ammóniával. Ez utóbbi eljárás-változat különösen R„ helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagok esetében előnyös. A /III/ általános képletü vegyületet a fenti módszertől eltérő módon is előállíthatjuk, így pl. a Journal of Heterocyclic Chemistry közleményben foglaltakkal analóg módon valamely /II/ általános képletü vegyületet hexametiléntetraminnal, keverés közben, szobahőmérsékleten, kis polaritásu oldószerhez /pl. acetonitrilhez/ adunk és a /III/ általános képletü közbenső terméket izoláljuk. Az ily módon kapott /III/ általános képletü vegyületet izolálás után ammóniával reagáltatjuk; jó kitermeléssel nagy tisztaságú /I/ általános képletü vegyületet kapunk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a /III/ általános képletü vegyület és ammónia reakcióját a /II/ általános képletü vegyület, hexametiléntetramin és ammónia /I/ általános képletü vegyülethez vezető reakciójánál leírtakkal azonos körülmények között hajthatjuk végre. A /III/ általános képletü közbenső termék és ammónia reakciójánál tehát az /I/ általános képletü vegyületek előállításával kapcsolatban fent ismertetett reakciókörülmények között az ott felsorolt oldószereket alkalmazhatjuk, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyhez nem adunk hexametiléntetramint.