170152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények bomlásának késleltetésére és tárolási idejének meghosszabbítására

170152 8 Szubsztancia Hatóanyag Körülmények Megjelenés Felvétel száma monohidroklorid -.fehér • — dihidroklorid -.sárgás .— monohidroklorid 86 * r.h. fehér 2 dihidroklorid 86 * r.h. kifejezetten sárga 2 monohidroklorid 75,596 r.h. fehér 2 dihidroklorid 75,5* r.h. sárga elszíneződés 2 monohidro— klorid 86 * r.h. gyakorlatilag fehér -5 dihidroklorid 86 * r.h. kifejezetten sárga,részlege sen elfolyósodik 5 monohidroklorid 75,5% r.h. gyakorlatilag fehér 5 dihidroklorid 75,5* r.h. sárga 5 monohidroklorid 63 * r.h. fehér 6 dihidroklorid 63 * r.h. sárga elszíneződés 6 monohidroklorid 86 * r.h. gyakorlatilag fehér 9. dihidroklorid 86 * r.h. intenziv sárga szin,gyakorlatilag elfolyósodik 9 monohidroklorid 75,5* r.h. dihidroklorid 75,5* r.h. monohidroklorid 63 * r.h. dihidroklorid 63 * r.h. monohidroklorid 45 * r.h. dihidroklorid 45 * r.h. monohidroklorid 86 * r.h. ' dihidroklorid 86 * r.h. monohidroklorid 75,5* r.h. dihidroklorid 75,5* r.h. monohidroklorid 63 * r.h. dihidroklorid 63 * r.h. monohidroklorid 45 * r.h. dihidroklorid 45 * r.h. monohidroklorid 33,6 * dihidroklorid 33.6 * gyakorlatilag fehér 9 intenziv sárga, erősen nedves 9 fehér 12 sárgás elszíneződés ' 12 fehér sárgás 12 12 gyakorlatilag fehér 22 sötétsárga, elfolyósodik 22 gyakorlatilag fehér 22 sötétsárga, elfolyósodik 22 fehér sárga elszíneződés 23 23 23 fehér sárga elszíneződés. 23 fehér sárgás 24 24 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő "éter" kifejezésen dietiléter értendő . 1 Példa '3Ö,Ö g /o,l mól/ 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont finoman poritunk, 115 ml etanolban szuszpendálunk és keverés közben 16,8 ml 6 n etanolos sósavval oséppenként elegyítünk, miközben a szuszpenzió fokozatosan átlátszó oldatba] megy át. Az adagolás befejezése után a reakció-oldatot vákuumban bepároljuk és a visszamaradó világossárga szlnü olajat 28 ml etanolban old-10 juk, 25o ml éterrel elegyitjük és egy éjjelen át 0 C°-on állni hagyjuk. A kapott 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-monohidroklorid 2o2-2o3 C°-on olvad. Kitermelés: 37,8 g. Analízis: C21

H

2

,N,0C1F.HC1

képletre számitott: C*=59,44; H*=5,7o; N*=9,9o; Cl=16,71 talált: C*=59,56;

H*=5,84; N*=9,8o; 01*16,98 '/Mólsuly: 424,34/ 2. példa Keverős üstben 56,2o kg viz, lo,6o kg 28 *-os nátronlúg és 6o,5o kg toluol.elegyéhez alapos keverés közben 25 C -on részletekben 15,54 kg /33,72 mól/ 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on-dihidrokloridot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 3o percen át keverjük, majd másik üstbe 15 visszük át. A keverős üstöt 36,5 kg toluollal utánmossuk. A toluolos oldatot a reakcióeleggyel egyesitjük. A vizes fázist elválasztjuk, egy másik üstbe visszük át és 48,5 kg toluollal extraháljuk. A két toluolos extraktot 2x4o kg és 1x25 kg vizzel mossuk, egyesitjük és desztillációs üstbe visszük át. Az 20 oldószert vákuumban 35-45 C°-on ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 31,o kg vizmentes etanolban oldjuk, majd 3o perc alatt 5,62o liter 6,o n etanolos sósavat folyatunk be, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 25-3o C -on tartjuk. Az adagolás befejezése után az ele-25 gyet további 5 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban 3o-35 C°-on ledesztilláljuk, a maradékot 7,5 kg vizmentes etanolban 25 C -on oldjuk, az oldatot 31,5 kg éterrel elegyitjük és beoltjuk. A kristályos terméket vákuumban leszivatjuk, 2x5,5 liter 0 C°-ra hűtött éter-alkohol eleggyel /5,3:1 arányú/ mossuk és 6o C°-on vákuumban száritjuk. A kapott 7-klór-1-/2-dietilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-monohidroklorid 2o3,5 C°-on olvad. Kitermelés: 12,66 kg. 3. példa 2,3 g /5,o millimól/ 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihidrokloridot és 2,1 g /5,4 millimól/ 7-klór-l-/2-dietilamlnoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont együtt 5 ml etanolban oldunk és 15 ml éterrel elegyitjük. Az oldatot beoltjuk és egy éjjelen át állni hagyjuk. A kapott 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5--/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-monohidroklorid 2o3 C°-on olvad. Kitermelés: 3,6 g. 4. példa 2,3 g /5,o millimól/ 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihidrokloridot 2,5 ml etanolban szuszpendálunk o,33 g /5 millimól/ káliumhidroxidnak 2,5 ml etanollal képezett oldatával elegyitjük és 3o percen át rázógépen rázatjuk. A kiváló káliumkloridot leszűrjük és a szürletet vákuumban 3 ml-re bepároljuk. 3 ml éter hozzáadása után az enyhén zavaros oldatot leszűrjük, 3 ml éterrel elegyítjük és beoltjuk. A kapott 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5-/2-Íluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepln-2-on-monohidroklorid 2o2-2o3 C°on olvad. Kitermelés: 1,8 g. 5. példa 1 g /2,i7 millimól/ 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepih-2-on-dihidrokloridot 2o ml vizben oldunk és 3x25 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktot nátriumszulfát felett száritjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanol-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott 7-klór-l-/2-dietilamino-etil/-5-/2--fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-monohidroklorid 2o2-2o3 C°-on olvad. Kitermelés: o,6 g. 30 35 40 45 50 55 60 65 4