170143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoilfenil- imidazolidinon-származékok előállítására
170143 Példa Toxicitás •ll>c0 mgAg /lo nap, hacsak más jeElekt 5o egér irosokk mgAg 5o Kardiozolszáma Toxicitás •ll>c0 mgAg /lo nap, hacsak más jeElekt 5o egér irosokk mgAg elektros. sokk Toxicitás •ll>c0 mgAg /lo nap, hacsak más jeElekt 5o egér patkány 5o ED5o mg/kg lölés nincs/ egér egér 2 >75oo lo lo ?75o 5o 3,13 /2 nap/>9ooo lo " 4-5ooo 5 1 800-I000 /lo nap/ 5o 5 /2 nap/>75oo 25o-looo 5o lo " 25oo-5ooo 5-lo 5 /lo nap/ 5o 6 >5ooo 25 25 ^2oo 2oo 9,19 >5ooo 25 lo >2oo 2oo lo 75ooo 5o-loo >/5o-loo/ 11 ~>5ooo loo-2oo 12 >5ooo 25-5o >/loo-2oo/ 14 >5ooo loo > 5o loo-2oo 15 >5ooo 25-5o >/loo-2oo/ 16 >5ooo 25 lo-25 >2oo 17 >5ooo 5o 5o ;>loo 18 /2 nap/>5ooo lo " <5ooo lo 5-lo r-' 5oo 5o 23 >5ooo lo 7" 5oo 5o 24 >5ooo lo-25 ^/2oo-5oo/ 5o-loo 8 2o /2 nap/ 7ooo lo nap >5ooo >5ooo lo 2,5-5 >5oo loo 2oo 21 >5ooo 2oo 22 >5ooo loo 7 5o 2oo 25 >5ooo lo >5oo Phenytoin/2 nap/ íbo /difei iil-lo " 56o 5,3 68 hatástalan -hidantoin/ /Kontrollanyag/ /!.: Negwer Org.Chem.Arzneimittel und ihre Synonyma: 13o2/1961//. A táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek EB,- /LH,- értékei vagy azonosak a Phenytoin megfelelő értékével, vagy csak alig kisebbek. Ugyanakkor azonban az I általános képletü uj vegyületek toxicitása sokkal alacsonyabb, mint a Phenytoine, ami egyértelmű azzal, hogy a találmány szerinti vegyületek nagy mértékben felülmúlják az eddig legjobbnak vélt Phenytoin terápiás arányát /LD. /ED5o/. Az eleetrosokk-tesztet tekintik általában az un. grand mai epilepszia elleni hatás, a kardiazolsokk-tesztet pedig a petit mai epilepszia elleni hatás mértékének. A Phenytoint a grand mai epilepszia ellen használják, a petit mai epilepszia ellen hatástalan. Mint ahogy a táblázat adataibél kitűnik, számos I általános képletü vegyületnek számottevő hatása van a kardiazolsokk-tesztben, ahol is a Phenytoin hatástalan, azaz 2oo mgAg alatti adagban nem mutat hatást, mig 2oo mg/kg-os dózis és persze a feletti dózis, már olyan mértékben toxikus, hogy a teszt szempontjából alkalmatlan. Az eredmények azt bizonyítják, hogy igen sok I általános képletü vegyület felülmúlja a Phenytoin hatását mind az elektrosokk- mind a kardiazolsokk-tesztben, vagyis jobban és szélesebb hatás-spektrummal alkalmazhatók. Az l-fenil-3-/2-klór-4-szulfamoilfenil/-imidazolidin-4-on származék 5oo mgAg értékig gyakorlatilag nem mutat szedativ hatást. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyászatban ismert hordozó- és vivőanyagokkal gyógyászati készítményekké készíthetjük el. Gyógyászati készítményként előállíthatunk tablettát, drazsét, kapszulát, kúpot, injekciót vagy oldatot, stb. Segéd- és vivőanyagként alkalmazhatunk keményítőt, laktózt, magnéziumsztearátot, talkumot, zselatint, steril, pirogénmentes vizet, szuszpendálószert, emulgeálószert, a viszkozitást növelő szert vagy izanyagot. A gyógyászati készítményeket olymódon állítjuk elő, hogy l-l dózis egység lo-looo mg, célszerűen loo-3oo mg hatóanyagot tartalmazzon. A készítmények hatóanyagtartalma az egész készítmény súlyára számítva o,lo-8o,o # között van. 30 35 40 45 50 55 60 65 a/ eljárás-változat: Á találmány szerinti vegyületeket - mint emiitettük - oly módon állithatjuk elő, /olyan I általános képletü vegyületek előállításáról van szó, ahol R-,, R., R5 és R g jelentése a megadott és R„ ás R| jelentése hidrogénatom/, hogy valamely III általános képletü vegyületet - ahol R-, , R., Re és Rg jelentése a megadott - valamely VI altalános képletü karbonil-vegyülettel - ahol X és Y jelentése hidrogénatom /azaz formaldehiddel vagy annak polimer alakjával/ - reagáltatunk. A formaldehiddel való reakciót célszerűen közömbös oldószerrel végezzük. Az oldószer célszerűen magas dielektromos állandójú, mint például a rövidszénláncu alkanolok, igy a metanol vagy etanol; a dialkilamidok, igy a dimetilformamid vagy dimetilacetamid; az éterek, igy a dioxán, tetrahidrofurán vagy celloszolv; a dialkilszulfoxidok, igy a dimetilszulfoxid; nitrobenzol, vagy a vizs vagy az emiitett oldószerek keveréke. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, mégpedig a reakcióelegy forráspontján végezzük. Előnyösen 5o-15o, célszerűen 80-I00 °C-on dolgozunk. b/ eljárás-változat: A találmány szerinti vegyületeket - mint említettük - oly módon is előállíthatjuk /olyan I általános képletü vegyületek előállításáról van szó - ahol R, , R., R_' és Rg jelentése a fenti és R„ és R, együttesen oxo-csoportot jelent/, nogy valamely III általános képletü vegyületet - ahol R-,, R., Rg és Rg jelentése a megadott - valamely VI általános képletü orto- vagy piroészterrel - ahol X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy rövidszénláncu alkoxi-osoport - reagáltatunk. Ilyen vegyületként célszerűen klórhangyasav- /rövidszénláncu/-alkilész tért alkalmazunk. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten végezzük, visszafolyatás közben, vagy autoklávban hőkezeljük a reakcióelegyet; ebben az esetben a hőkezelés hőmérséklete 15o °C is lehet. Abban az esetben, ha enyhébb reakciókörülményeket alkalmazunk, egy IV általános képletü közbenső termékhez jutunk - ahol R-, , R. , 2
