170132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer 3- karbamoil- oximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
5 170132 6 Analizis a C9 ,H 9 .N,0„C1-,S képletre százalékban megadva: ° * 3 ? Számított: 0=45,36; H=3,97; N=6,9o; 01=17,46 Talált: 0=45,37; H=3,99; N=6,94; 01=17,74 Az 5o ml metilalkoholban oldott 1,212 g /2 mmol/ 3-/N-triklóracetil/-karbamoiloximetil-származék oldatához 1,212 g cinkport adunk. A keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 1,5 óráig kevertetjük, ezután megszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot etilaoetátban oldjuk és az oldatot egymás után hideg 5 96-os sósavval, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telitett nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezután az etilacetátos oldatot magnéziumszulfát fölött száritjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metil-izobutilketonból átkristályositjuk, igy 84o mg 7-fenoxiacetamido-3-karbamoiloximetil-2-cefem-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Olvadáspont 14o-141 C°. Analizis a Cp-jH-cNiO^S képletre százalékban megadva: Számított: 0=54,42; H=5,44; N=9,o7 Talált: 0=54,39; H=5,29; N=9,o6. A fenti 3-karbamoiloximetil-származék 575 mg-ját /o,8 mmól/ 5o ml, 1:1 arányú izopropanol és diklórmetán elegyben oldjuk. A hűtött oldathoz lo ml izopropanolban oldott 16o mg 87 96-os m-klórperbenzolsavat adunk. A reakcióelegyet lassan felmelegítjük és körülbelül 1 óra eltelte után szárazra pároljuk. A maradékot etilaoetátban oldjuk és egymás után nátriumhidrogénkarbonát oldattal és telitett nátriumklorid-oldattal mossuk. Az etilaoetátos oldatot ezután magnéziumszülfát felett száritjuk, szűrjük és bepároljuk. Metil-izobutilketon és aceton keverékéből átkristályositva megkapjuk a 7--fenoxiacetamido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-terc-butilészter-l-oxidot. Olvadáspont 191-193 C°. Analizis a CplH 25 N 3°8 S képletre százalékban megadva: Számitott: 0=52,61; H=5,26; N=8,99 Talált: 0=52,64; H=5,29; N=8,74. A fenti 3-cefem-l-szulfoxidot, amelyet a megfelelő 2-cefem-l-szulfid 2,69 mmóljából állitottunk elő, 2o ml dimetilformamidban oldjuk, lehűtjük és 600 mg poritott ón/ll/-kloridot és 2,o ml ecetsavkloridot adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 5 percig hűtjük, majd körülbelül két óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és egymás után telitett nátriumkloridoldattal, 5 96-os sósavval, nátriumhidrogénkarbonát oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk. Az etilaoetátos oldatot ezután magnéziumszulfát felett száritjuk, szűrjük és bepároljuk, igy kapunk 968 mg készítményt. Ezt azután etilacetátra nézve 13-16 96-os etilacetát-benzol oldatban feloldjuk és szilikagélt, valamint 15 96 vizet tartalmazó kromatográfiás oszlopra felöntve tisztítjuk. Az etilacetát-benzol oldószert elpárologtatjuk és a maradékot metilizobutilketonból átkristályositva megkapjuk a 7-fenoxiacetamido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-terc-butilésztert. Olvadáspont 8o-82 C°, a termék szerkezetének megfelelő NMR spektrumot mutatott és vékonyrétegkromatográfiáva^ vizsgálva tisztának bizonyult. A 7-fenoxiacetamido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4—karbonsav-terc-butilészter 145 mg-ját lo ml 98-loo 96-os hangyasavban, oldjuk és körülbelül két óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot etilacetáttal triturálva megkapjuk a 7-fenoxiacetamido-3-karbamoiloxlmetil-3-cefem-4-karbonsavat, melynek olvadáspontja 13o-14o C°. 2. példa. _ 7- Z-D/-/- t/-aminofenilacetamido7-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav készítés 2,51 g D/-/-N-/terc-butoxikarbonil/-fenilglicint 3o ml tetrahidrofuránban oldunk és -lo C°-on körülbelül 2o percig kevertetjük, l,4o g /lo mmól/ izobutil-klórszénsavésztert, 1,4 ml /lo mmól/ trietilamint és 2 csepp N,N-dimetilbenzilamint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz azután 3o ml vizben feloldott 2,5o g 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsavat adunk, amelynek pH-értékét trietilaminnal 8,5-re állítottuk be. Az oldatot fokozatosan 3,5 óra alatt 25 C°-ra merj legitjük. A tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz etilacetátot adunk és a pH-t higitott sósavval 2,o értékre állítjuk be. Az etilacetátot elválasztjuk a vizes rétegtől, nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk, igy nyúlós olajat kapunk. Ezt a terméket 80 ml dioxánban old-10 juk és 2,3 g difenildiazometánt adunk hozzá. Körülbelül 1 óra után vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat megmutatja, hogy nem maradt kiindulási anyag a reakciókeverékben. Ezután a dioxánt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kevés diklórmetánban szuszpendáljuk. •je Körülbelül 2oo ml petrolétert adunk hozzá, és a keveréket pár percig kevergetjük. A fölös difenildiazometánt tartalmazó petroléter réteget eltávolítjuk és a diklórmetán réteget bepároljuk, igy megkapjuk a 7-/l>/-/-/ ~c_-terc-butoxikarbamido/-fenilacetamido_7-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert. 20 Ezt az észtert loo ml acetonban oldjuk és 25 C°-on kevertetjük, 3 ml triklóracetil-iSocianátot adva hozzá. Erőteljes buborékképződés indul meg és az elegy hőmérséklete kissé emelkedik. Az elegyet egy éjszakán át hűtve tároljuk, majd szárazra pároljuk, igy megkap-2g juk a 7-/D/-/-/o<- -terc-butoxikarbamido_7-fenilacetamido/-3-/N-triklóracetil/-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert. Ezt az igy előállított N-szubsztituált 3-karbamoiloximetil-származékot 3o ml tetrahidrofurán és 15o ml metilalkohol keverékében feloldjuk. Körülbelül loo mg nátriumkarboná-30 tot adunk hozzá. A reakciókeveréket körülbelül 4 órán át kevertetjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot 2o-3o 96 etilacetátot tartalmazó benzolban feloldjuk és 15 96 vizet tartalmazó 3oo mg szilikagél kromatográfiás Oszlopra felöntve tisztítjuk. Körülbelül 2,3 g kristályos terméket nyerünk, amely NMR 35 spektrum szerint 6-/l)/-/-/</.-terc-butoxikarbamido/-fenilacetamido/-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészternek bizonyult, Olvadáspont 184-186 C°. Analizis a C,,-H,gN.0gS képletre százalékban megadva: ->" ? ° dn Számitott: 0=62,49; H=5,39; N=8,33 HU Talált: 0=62,25; H=5,63; N=8,lo~ Az előbbi 3-karbamoiloximetil-származék 1,1 g-ját l,o ml anizolt és 3 ml trifluorecetsavat tartalmazó 5 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 25 C°-on körülbelül 1 óráig kevertetjük. Ekkor vékonyrétegkromatográfiá-45 val kimutatjuk, hogy a reakciókeverékben nem maradt kiindulási anyag. Ezután vákuumban elpárologtatjuk az oldószereket és a maradékot 25 ml viz és 25 ml metil-izobutilketon keverékében szuszpendáljuk. A keverék pH-ját 4,9 értékre állítjuk be tributilamin adagolásá(-n val. A vizes fázist elválasztjuk a szerves su fázistól és a vizes oldatot egy éjszakán át hűtve tároljuk. A hűtés alatt nincs semmiféle kristályelválás. A vizes oldatot ezután körülbelül 5 ml-re koncentráljuk és 2o ml' acetonltrilt adunk hozzá. Fehér csapadék keletkezik, amelyet szűréssel összegyűjtünk és 2o 55 ml acetonitril és 2o ml etiléter keverékével mosunk. Körülbelül 18o mg szilárd anyagot kapunk és kiszárítjuk. NMR analizis Igazolja a 7_/l)/_/_ «i-amino-oC-fenilacetamido_7-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav szerkezetet. 3. példa Kn 7-formamido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-öu -karbonsav-benzhidrilészter készitése Körülbelül 1,2 ml /lo mmól/ pivaloilkloridot oldunk 25 ml tetrahidrofuránban. Ehhez az oldathoz, amelyet kevertetünk és jégfürdőben hütünk, 2 csepp N,N-dimetilbenzilamint, 1,4 ml /lo mmól/ trietilamint és 0,37 ml /lo mmól/ 55 98-loo 96-os hangyasavat adunk. A kapott reakoióelegyet jégfűrdőben tovább kevertetjük, körülbelül 1,5 óráig. Ezután körülbelül 2,3 g /lo mmól/ 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4-> 3
