170132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer 3- karbamoil- oximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
7 170132 8 -karbonsavat adunk hozzá, amelyet 25 ml vízben oldottunk és pH-ját körülbelül 8,5 értékre állitottuk be trietilamin adagolásával. Ezt a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 3 óráig kevertetjük. Ezután jégfürdőben lehűtjük, majd körülbelül 3oo ml etilacetátot adunk hozzá és a pH-t körülbeiül 2,5 értékre csökkentjük higitott sósav hozzáadásával. A szerves réteget elválasztjuk a vizes rétegtói, és a vizes fázist lo jt etilalkoholos etilacetát keverékkel mossuk. A mosóoldatot hozzáadjuk a szerves fázishoz és az egészet nátriumszulfát felett szárítjuk. A szerves fázist szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradék 7-formamido-3-hidroximetil-3-cef em-4-lcarbonsav. Az előbbiekben izolált szabad savat 5o ml dioxánban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük és 2o ml dioxánt adunk hozzá, amely l,o g difenildiazometánt tartalmaz. A kapott keveréket körülbelül 1 óráig kevertetjük, az oldószert elpárologtatjuk és megkapjuk a 7-formamido-3-hidroxi-metil-3-cefem-4--karbonsav-benzhidrilésztert. Ezt az észtert diklórmetanban oldjuk, jégfürdőben hűtjük és 1 ml triklóraeetil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át htttve tároljuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, igy megkapjuk a 7-formamido-3-/triklóracetil/-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert. A kapott N-szubsztituált karbamoiloximetil-származékot 5o ml metilalkohol és 2o ml tetrahidrofurán keverékében oldjuk. Körülbelül loo mg nátriumkarbonátot adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 4 óráig kevertetjük. Azután elpárologtatjuk az oldószert, a maradékot pedig etilacetát és metil-izobutilketon keverékében feloldjuk. Á kapott szerves oldatot higitott sósavval háromszor extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után megkapjuk a 7-formamido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-bénzhidrilésztert tartalmazó maradékot. A maradéícöt tisztitjuk, feloldva azt 6o ml, 2o # etilacetátot tartalmazó benzolban, felöntve 15 i> vizet tartalmazó loo g szilikagél kromatográfiás oszlopra. A mintát fokozatosan emelkedő etilacetát koncentrációjú etilacetát-benzol keverékekkel kimossuk. Körülbelül 18o mg anyagot nyerünk az oldószerkeverék elpárologtatása után. Az anyag az NMR analizis bizonysága szerint 7--formamido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter. 4. példa V- »<--hidroxifenilacetamido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter készítése Körülbelül 8o g /lo mmól/ 0-formilmandulasavat loo ml diklórmetánban oldunk. A jégfürdőben hűtött és kevertetett oldathoz 5 csepp dlmetilformamidot és 1,2 ml /1,4 egyenérték/ oxalilkloridot adunk. A kapott reakciókeveréket jégfürdőben körülbelül 1 óráig kevertetjük. Egy másik edényben 2,6 g /lo mmól, 87 % tisztaságú/ 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4--karbonsavat oldunk 3o ml vizben, az elegy pH-ját trietilamin adagolásával körülbelül 8,o-8,5 értékre állítjuk be. A sav oldása közben 2o ml acetont adunk az elegyhez. Ehhez a jégfürdőben hűtött és kevertetett oldathoz cseppenként hozzáadjuk az előbb készitett Ó-formilmandulasav oldatot. Amikor az egészet hozzáadtuk, a keverék pH-ja 3,5 értékű, trietilamin hozzáadásával a pH-t körülbelül 8,o értékre emeljük. Abbahagyjuk a hűtést, és a reakcióelegyet három óráig szobahőmérsékleten tartva felmelegítjük. Ezután újra lehűtjük jégfürdőben és higitott sósav hozzáadásával a pH-t körülbelül 2,5 értékre csökkentjük. A reakcióelegyet ezután lo % etilalkohol tartalmú etilacetát keverékkel extraháljuk. Az etilalkohol-etilacetátos kivonatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, igy megkapjuk a 7-/0-formil/-mandulasavamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsavat. A kapott maradékot 5o ml dioxánban oldjuk és 25 ml dioxánban oldott 1,96 g /lo mmól/ difenildiazometánt adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 1 óráig kevertetjük, ezután az oldószert elpárologtatjuk és megkapjuk a 7-/0-formil/-mandulasavamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidc rilészter maradékot. A benzhidrilészter maradékot diklórmetánban oldjuk és az oldatot jégfürdőben kevertetjük. Ehhez az oldathoz 1,5 ml triklóracetil-izocianátot adunk. A keveréket egy éjszakán át hűtve tároljuk, majd az oldószert elpárologtatva megkapjuk a 7-/0-Íormil/-mandu-10 lasavamido-3-/N-triklóracetil/-karbamoiloximetil-3-cefem-karbonsav-benzhidrilésztert. Az N-szubsztituált karbámoiloximetil-származékot 5c ml metilalkohol és lo ml tetrahidrofurán keverékében feloldjuk. Ehhez a szobahőmérsékleten kevertetett oldathoz loo mg nátriumkarbonátot adunk. A kapott reakciókéig véreket szobahőmérsékleten körülbelül három óráig kevertetjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradt maradékot etilacetátban oldjuk, majd az etilacetátos oldatot higitott sósavval mossuk. A kimosott etilacetátos oldatot bepároljuk, igy 4,4 g nyers ter-20 méket kapunk. Ezt a nyers terméket loo ml, 15 H etilacetátot tartalmazó benzolban oldjuk, az elegyet 15 # vizet tartalmazó 2oo g szilikagél kromatográfiás oszlopra öntjük fel. A , mintát fokozatosan emelkedő etilacetát koncentrációjú etilacetát-benzol keverékekkel mossuk. Az összegyűjtött mintát etilacetátból 25 átkristályositjuk, igy 13o mg 1-U-hidroxifenil-acetamido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4--karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. Olvadáspont 212-213 C°. Analizis a C, H97 N,0 7 S képletre százalékban megadva: 30 ' 5 ' on Számitott: C=62,82; H=4,73; N=7,33 ou Talált: C=62,65; H=4,85; N=7,ll. 5. példa Y-oC-karboxifenilacetamido-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav-készítése Körülbelül 2,6 g /lo mmól/ 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsavat loo ml tetra-35 hidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenziót jégfürdőn hűtve kerevetetjük és 5 ml N,N-bisz-/trimetilszilil/-acetamldot adunk hozzá. A keveréket körülbelül 3 óráig kevertetjük, ezután további 2,5 ml N,N-bisz-/trimetilszilil/-acetamidot adunk hozzá. A keverést további 4,5 óráig folytatjuk, amely után az anyag leg-40 nagyobb része feloldódik. További 2,5 ml N,N-bisz-/trimetilszilil/-acetamidot adunk hozzá és a reakciókeveréket egy éjszakán át kevertetjük. Körülbelül 2,36 g /lo mmól/ fenilmalonsav-mono-terc-butilésztert loo ml diklórmetánban 45 oldunk. Az elegyet jégfürdőben kevertetjük, és 5 csepp dlmetilformamidot és 1 ml oxalilsavkloridot adunk hozzá. A kevertetést körülbelül még 1 óráig folytatjuk, azután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot pedig tetrahidrofuránban oldjuk. A tetrahidrofurános oldatot szobahőmérsék-50 léten cseppenként hozzáadjuk az előbb készitett 7-trimetilszililamino-3-trimetilszililoxlmetil-3-cefém-4-karbonsav-trimetilsziliiésztert. A hozzáadás befejezése után az oldószert elpárologtatjuk és hideg viz-etilacetát keveréket adunk a maradékhoz. Az etilacetátos cg réteget 2,5 pH-értékhél elválasztjuk a vizes fázistól, majd a vizes fázist lo % etilalkoholt tartalmazó etilacetát keverékkel kétszer klextraháljuk. A kivonatokat hozzáadjuk az etilacetátos fázishoz és az egész szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürletet bepároljuk, igy megkapjuk 60 a 7-/°<--terc-butoxikarbonil/-fenilacetamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsavat. Az előbb kapott terméket dioxánban oldjuk és körülbelül 5o ml, 1,96 g /lo mmól/ difenildiazometánt tartalmazó dioxánt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 1 ófir ráig kevertetjük, ezután elpárologtatjuk az OD oldószert, a maradék a 7-/&i -terc-butoxlkarbonil/-fenilacetamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter, 4
