170121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- dezoxi- proszta- 5,9,13-triénsav-származékok előállítására
170121 8 dulási vegyületként valamely VIII általános képletü optikailag aktiv vagy racém vegyületet használva, többlépéses eljárással állithatjuk elő, amely eljárás az alábbi lépéseket foglalja magában: 1./ Valamely VIII általános képletü vegyületet a XIX általános képletü vegyületté é8Zterezünk, ahol az R' jelentése 1-12 szénatomos alkil-osoport, az Y'' acil-oxi-csoportot, előnyösen alifás 1-6 szénatomos acil-oxi-csoportot képvisel, mig a W aralkil.-csoport, előnyösen benzilcsoport helyett áll. Az Y" lehet például p-fenil-benzoiloxivagy benzoil-oxi-csoport is. Az észterezést a szerves kémiában szokásos módszerekkel, önmagában ismert mádon végezhetjük el. 2./ A fenti módon kapott XIX általános képletü vegyületeket a XX általános képletü vegyületté alakítjuk, ahol az R' és az Y" jelentése a fenti. Ezt az átalakítást oly mádon hajtjuk végre, hogy a XIX általános képletü vegyületet előnyösen szobahőmérsékleten, oldószerben, előnyösen metiléndikloridban, tetraklor-metánban, dioxánban, benzolban, tetrahidrofuránban, piridinben, vagy ezek elegyében halogénezőszerrel, például klórral, brómmal, brom-dioxánnal, piridin-hidro-trlbromiddal, pirrolidon-hidrotribromiddal reagáltatjuk, és igy az L általános képletü vegyületet állit-Juk elő, ahol az R' és az Y" * jelentése a fenti, majd ezt az L általános képletü vegyületet az M általános képletü vegyületté alakítjuk oly módon, hogy az L általános képletü vegyületet például legalább 1 mái bromtrihalogeniddal, például brőm-trijodiddal, bróm-tribromiddal, brém-trikloriddal, oldószerben például metilén-dikloridban, tetraklór-mejánban, vagy ezek elegyében, előnyösen -78 C és +25 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, végül az igy kapott M általános képletü vegyületből reduktív dehalogénezéssel, amelyet például cinkkel, katalitikus mennyiségű ecetsav, króm/II/-klorid, króm/II/-acetát, acetonban oldott nátrium-jodid jelenlétében hajtunk végre, kapjuk meg a XX általános képletü vegyületet. A fenti háromlépéses részeljárást előnyösen a közbenső vegyületek elkülönítése nélkül hajtjuk végre, amikoris jobb hozamokat érhetünk el. 3./ A fenti utón kapott XX általános képletü vegyületet a XXI általános képletü vegyületté oxidáljuk, amelyben az R' és Y" jelentése a fenti. Az oxidációt például dimetil-szulfoxidban, karbodiimid, például diciklohexil-karbodilmid alkalmazásával, alkalmas protondonor, például ortofoszforsav vagy piridin-trifluor-acetát jelenlétében, vagy kivánt esetben módosított Collins-vegyülettel /Ratcliffe, Rodehorst, 197o, J.Org.Chem. 35, 4oo./ hajthatjuk végre. 4./ A XXI általános képletü, fenti utón előállitott aldehidet a már ismertetett módszerrel, valamely XVII általános képletü vegyület alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójával /ahol az R„, Rq és Rg jelentése a fenti/ reagáltatva, a XXII általános képletü vegyületet állit juk elő, amelyben az R', Y", Re, R6 és n a fent meghatározott helyettesitőket jelentik. • 5./ A XXII általános képletü vegyületet egy XXIIIa általános képletü vegyület, amelyben az R', Y", Re» Rfi és n jelentése a fenti, mig az R, jelintése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoport A5S-ol/ és egy XXIIIb általános képletü vegyület keverékévé alakítjuk át, amely utóbbi általános képletben az R*, Y", R5 , Rg és n jelentése a fenti, mig az R 4 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoportot képvisel /15R-ol/. Amint azt a megelőzőekben már ismertettük, ezt az átalakítást az előállítani kivánt ve-10 15 20 25 30 35 40 45 gyülettől függően, redukálőszerrel vagy Grignard vegyülettel hajthatjuk végre. 6./ Kivánt esetben a 15S-ol és a 15R-ol vegyületek szétválasztását például kromatográfiás mődszerekkel, előnyösen oszlop-kromatográfiával végezhetjük el. 1.1 A 15S-ol vagy a 15R-ol vegyületet, vagy a 15S-ol és 15R-ol vegyületek keverékét átérezve, a XXIV általános képletü vegyületet, vagy a 15S- és 15R-származék keverékét állitjuk elő, amelyben az R', R,-, Rg és n jelentése a fent már meghatározottal azonos, mig az R", és az R''« valamelyike hidrogénatomot, l-ő-'szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoportot képvisel, a másik pedig éter-oxigénatommal a lánchoz kapcsolődó ismert védőesoport. Az éterezésnél a fent már részletesen ismertetett mádon járunk el. 8./ A fentiek szerint előállított XXIV általános képletü vegyületet, vagy a 15S- és 15R-származékok keverékét a XXV általános képletü vegyületté, vagy a 15S- és 15R-származékok keverékévé redukáljuk, amely utóbbi általános képletben az R"5, R "4> R K > R g és n jelentése megegyezik a fent már megadottal. A redukciót dilzobutil-aluminlum-hldriddel vagy bisz-/2-metoxi-etoxi/-aluminium-hidriddel, közömbös oldászerben, például toluolban, n-heptánban, n-hexánban, benzolba, vagy ezek elegyében -3o C alatti hőmérsékleten hajtink vécrs» 9./ A XXV általános képletü vegyületben kivánt esetben éterhasitást végezve, szabad 15--hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületet állithatunk elő. Az éterhasitást a már ismertetett mádon, enyhén savas hidrolizissel, vízzel elegyedő oldószerben, mono- vagy polikarbonsav oldattal végezhetjük el. A XIX-XXV általános képletü vegyületek mindegyike egyaránt lehet optikailag aktiv vagy racém vegyület. Az I általános képletü vegyületek közül azok, amelyekben az R,, R, és R. hidrogénatom helyett állnak, antiprosztaglafldin hatásúak, mig az általános képletnek megfelelő többi vegyület a természetes prosztaglandinokkal azonos célokra alkalmazható. Ezeket az alkalmazási területeket ismerteti például Bergetröm /Science 157, 382. /1967//. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ugyanakkor a természetes prosztaglandinokkal szemben nem csupán azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy kisebb a metabolikus lebomlási sebességük, hanem- amint az például az alábbi táblázatból is kitűnik - terápiás hatásuk is szelektívebb. A táblázatban a 11 ,15S-dihidroxi-proszta-5-eisz-9,13-transz-triénsav és a 11 ,15R-dihidroxi-proszta-5-cisz-9,13-transz-triénsav görcsöt előidéző /spazmogén/, vérnyomássüllyedést előidéző /hipotenziv/, zsirbontásgátló /antllipolitikus/ és bronchiális görcsoldó /anti bronchospasztikus/ hatását mutatja be, egybevetve a természetes prosztaglandin E2 /PGE-/ megfelelő hatásaival. 50 Vegyület Hipotenziv AntlU-hatás politikus hatás ED 50 * SpazmoKé'n hatás Antlbrontengerl patkány chospasztlnalac uterus kua hatás Ileum 9-oio-U ,15-dlhidroxl-proszta-5-clBZ-13-transz-dlánsaT 1 l.Sxlo mái 1 1 55 60 65 11 ,15S-dihldroxl-proBita-5-ciez-9,13-tranaE-triénsav 11 ,15R-dihldroxi-proflüta-5-clss-9.13-transs-trlénaar o,o4 lo"D mdl 0,175 1,3 o.ol lo~ mól o.ool 0,06 l,o5 A vérnyomáscsökkentő hatást vegetativ ganglionbénitóval kezelt altatott patkányokon határoztuk meg. A tesztelt vegyületeket mindig o,l ml mennyiségben, intravénásán adtuk a kísérleti állatoknak. A sztandardot két dózissorozatban fecskendeztük be, mig a tesztelt vegyületet közbenső adagban adtuk. Az eredményeket hatáserősség arányokban fejeztük ki. 4
