170078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[(1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-karbaminsav-észterek előállítására

170078 alkoholt használva, szobahőmérséklettől az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig terjedhető hőmérsékleten, 1—48 óra, előnyösen 24 óra alatt hajtjuk végre. Az V általános képletű amidoximokat különféle 5 módszerekkel olyan VI általános képletű oxadiazolokká alakíthatjuk, amelyek képletében R1 hidrogénatomot jelent. a) Módszer 10 Egy V általános képletű amidoximot tri-(kevés szénatomos alkil)-ortoformiát, előnyösen trietil-ortoformiát fölöslegében feloldunk, és 0,5-24 óra hosszat 100 és 146C° közötti hőmérsékleten 15 melegítjük, mire a VI általános képletű termék kiválik, és a terméket szűréssel elválasztjuk vagy a tri-(kevés szénatomos alkil)-formiát fölöslegét eltávolítjuk, és a terméket szerves oldószerrel, például petroléterrel mossuk. 20 b) Módszer Egy V általános képletű amidoximot ekvimolekuláris mennyiségű hangyasavval fél perctől 10 per- 25 cig terjedhető időtartamra 100C°-on melegítünk. c) Módszer Egy V általános képletű amidoximot valamely 30 éterben, például tetrahidrofuránban dietiléterben stb. oldva, két mól egyenértékű dimetilformamid-foszforoxiklorid-komplex-szel -10 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten egy perctől 3 óráig terjedhető időtartamig reagáltatva ciklizá- 35 lünk. Az oldószert eltávolítva és a terméket vízzel mosva, a kívánt VI általános képletű vegyületet kapjuk. 40 d) Módszer Egy V általános képletű amidoximot alacsony hőmérsékleten, például —10 és +10 C° közötti hőmérsékleten, iners szerves oldószerben, előnyösen 45 dietiléterben oldunk, majd egy kevés szénatomos alkil—C— O—CH vegyes anhidriddel reagáltatunk, és II II O O a reakciókeveréket 5 perctől 3 óráig terjedhető 50 időtartamig keverjük. Sok esetben az acilezőszert fölöslegben alkalmazzuk, hogy így ez oldószerként is szolgáljo^ általában azonban erre a célre iners szerves oldószert, például benzolt vagy dietilétert haszna- 55 lünk. A reakció hőmérsékleteként rendszerint az oldószer forráspontja és alsó határként 100 C° közötti hőmérsékletet alkalmazunk, és a reakció időtartama néhány perctől 18 óráig terjedhet. A reakciót előnyösen bórtrifluorid-éterát katalitikus 60 mennyisége jelenlétében hajtjuk végre. A VI általános képletű vegyületeket csekély kitermeléssel II általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, és erre a célra redukálószereket, például platinaoxidot hidrogénáramban, nátrium- 65 ditionitot metanolban, palládiumot hidrogénáramban, hidrazint, nátrium-bróm-hidroszulfidot tetrahidrofuránban vagy palládiumszenet használunk. A farmakológiai vizsgálatok során Nematoprirodes dubius élősködővel fertőzött egereknek például 2 s% N-[4-(l ,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-karbaminsav-metilésztert tartalmazó táplálékot négy egymás utáni napon adva az élősködők 81%-a elpusztult. A hatás akkor tekinthető kielégítőnek, ha legalább 40%-os pusztulás van. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és R1 hidrogénatomokat és R3

1-4 szénatomos alkil-, fenil-, 2,2,2-triklór-etil- vagy 4-fluorfenil-csoportot jelent. Az I általános képletű vegyületeknek tehát bélféregirtó hatásuk van, és a helmintiázis, egy élősdiek által okozott olyan betegség kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók, amely a háziállatokat, például disznók, lovak, szarvasmarhák, kutyák, macskák és birkák között széles körben elterjedt, és gyakran komoly veszélyes fertőzést okoz. Ezek a vegyületek használhatók haemonchus, ancylostoma, ostertagia, trichostrongylus, cooperia, nematodirus, bunostomum, strongylorides, oesophagostomum, trichiuris és moniezia által okozott fertőzések kezelésére. A, háziállatok kezelésére ezek a vegyületek perorálisan adhatók be, és nem-toxikus, ehető vivőanyaggal elkeverve takarmánykiegészítők vagy adagegységként, például por, kapszula, tabletta, labdacs, oldat alakjában adhatók be. Az I általános képletű vegyületek általában akkor fejtik ki bélféregirtó hatásukat, ha az állatoknak kilogrammonként(testsúly) és naponként 10-200 mg mennyiségben, előnyösen 20-100 mg mennyiségben adjuk be. A vegyületeket egyetlen adagként vagy több kisebb részadagra felosztva lehet beadni. Ha a vegyületeket elsősorban a bélféregokozta fertőzés megelőzésére alkalmazzuk, úgy az előnyös napi adag természetesen kisebb, mint a terápiás adag, előnyösen testsúly-kilogramrrionként 2-20 mg lehet. Ha az I általános képletű vegyületeket adagegység alakjában adjuk be, úgy rendszerint a kívánt mennyiségű bélféregirtószert farmakológiailag elfogadható vivőanyagban eloszlatva tartalmazó kapszulákat, labdacsokat vagy oldatot alkalmazunk. Ezeket a készítményeket a hatóanyagnak alkalmas finom eloszlású hígítókkal, szuszpendálószerekkel, töltőanyagokkal, szétesést elősegítő szerekkel és/vagy kötőanyagokkal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnéziumsztearáttal, növényi mézgákkal stb. való egyenletes és alapos elkeverésével, ismert eljárások alkalmazásával állítjuk elő. Az I általános képletű vegyületeket az állatok takarmányának alkotórészeként vagy ivóvizükben szuszpendáltan is be lehet adni. így olyan új takarmánykeverék vagy takarmányadalék állítható elő, amely a találmány szerinti vegyületeket hatékony bélféregirtó-szerként tartalmazza. A tipikus takarmányadalék a bélféregirtó-szert 5—50%, előnyösen 10—30% mennyiségben tartalmazza, és az iners, vagyis a bélféregirtó-szerrel reakcióba nem lépő és az állatoknak biztonságosan beadható 2.