170078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[(1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-karbaminsav-észterek előállítására

5 170078 6 vivőanyaggal vagy hígítóval alaposan diszpergálva vagy elkeverve van. A vivőanyag vagy hígító előnyösen olyan legyen, amely az állati élelem alkotórészét képezi vagy képezheti. Ezt a készítményt a takarmánnyal úgy keverjük, hogy a kívánt hasznos koncentrációt, előnyösen 0,1-2% koncentrációt érjük el. Végül a hatóanyagot tartalmazó takarmányt úgy is előállíthatjuk, hogy a hatóanyagot közvetlenül bekeverjük a bélféregirtó hatású vegyületekkel szemben iners takarmányba, úgyhogy 0,1—2% hatóanyag-koncentrációt kapjunk. Az I általános képletű vegyületek Gram-pozitív baktériumokkal és gombákkal szemben is hatásosak. Eredményesen használhatók emlősöknek a következő mikroorganizmusok fertőzései által okozott betegségek gyógyítására és megelőzésére: a) felületi bó'rbántalmak a Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Erysipelothrix, Candida, Trichophyton Microsporum és Epidermophyton fajok által okozott bakteriális vagy gombás megbetegedések esetén, b) mélyre hatoló mikózis, a Candida, Cryptococcus, Blastomyces, Histoplasma és más hasonló mikroorganizmusok által okozott gombás megbetegedések esetén, c) lósömör, a Candida fajok, főleg Candida albicans által okozott gombás megbetegedések esetén. A találmány szerinti vegyületek általában akkor fejtik ki bélféregellenes és gombaölő hatásukat, ha a fertőzött emlősök bőrén 2 hétig vagy még hosszabb ideig 0,5 - 2,0% hatóanyagtartalmú krémet vagy kenőcsöt alkalmazunk, ha perorálisan naponta 10-200 mg/testsúly-kg mennyiséget adunk be, vagy naponta 10-50 mg/testsúly-kg mennyiséget injekciózunk vagy hüvelyen át adunk be. A vegyületek minden adagolási alakját a szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal állíthatjuk elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa N-[4-(1.2,4-Oxadiazol-3-il)-fenil]-karbaminsav-metilészter a) p-Nitro-benzamidoxim 700 ml etanol és 70 ml víz elegyében feloldunk 29,6 g (0,20 mól) p-nitro-benzonitrilt, 13,9 g (0,20 mól) hidroxilamin-hidrokloridot és 13,8 g (0,10 mól) káliumkarbonátot, és az oldatot visszafolyatás közben 20 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük, és 200 ml vízzel hígítjuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékból a terméket szűréssel elválasztva, vízzel mosva és szárítva 60% kitermeléssel 21,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. b) 3-(4-Nitro-fenil)-l ,2,4-oxadiazol Az a) pont szerint előállított 25,3 g (0,14 mól) p-nitro-benzamidoxim 187 ml trietil-ortoformiáttal készült oldatához hozzáadunk 2 ml bórtrifluorid-éterátot, és a reakciókeveréket éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett fehér kristályos csapadékot szűrőn elválasztjuk, ciklohexánnal mossuk, és szárítjuk, mire 21,0 g 3-(4-nitro-fenil)-l,2,4-oxadiazolt kapunk. Olvadás-5 pontja 164-165°. c) 3-(4-Amino-fenil)-l,2,4-oxadiazol A b) pont szerint előállított 25,6 g (0,134 mól) 10 3-(4-nitro-fenil)-l ,2,4-oxadiazol, 22,8 ml (0,268 mól) sósav, 10%-os palládiumszén és 700 ml etanol keverékét Parr-féle hidrogénezőben egy óra hosszat reÜukáljuk. Ezután a katalizátort és a keletkezett aminsót szűréssel elválasztjuk, és 39 ml (0,268 mól) 15 trietUaminnak 100 ml etanoUal készült oldatával mossuk. A szüredéket és mosófolyadékot egyesítjük, és bepároljuk. A maradékhoz tetrahidrofuránt adunk, és az oldhatatlan trietilamin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk, és tetrahidrofuránnal mossuk. 20 A szüredéket bepárolva 79% kitermeléssel 17 g nyers terméket kapunk. Olvadáspontja 97-100°. ' 3 g nyers terméket benzolban oldunk, és 60 g IV aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az eluátumot bepárolva, fehér tűkristályok alakjában 25 1,43 g 3-(4-amino-fenil)-l,2,4-oxadiazolt kapunk. Olvadáspontja 100-101°. d) N-[4-(l,2,4-Oxadiazol-3-il)-fenil]-karbaminsav-metilészter 30 A c) pont szerint előállított 1,91 g (0,012 mól) 3-(4-amino-fenil)-l ,2,4-oxadiazol, 2,07 g (0,015 mól) káliumkarbonát és 50 ml dioxán keverékéhez hozzáadunk 1,41 g (0,015 mól) klórhangyasav-35 metilésztert, és a reakciókeveréket 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot benzol és etilacetát elegyéből átkristályosítva 53% kitermeléssel 1,39 g N-[4-( 1,2,4-o xadiazol-3-il)-fenil]-karbaminsav-etilész-40 tért kapunk. Olvadáspontja 174,5-176°. 2. példa N-[4-(l ,2,4-Oxadiazol-3-il)-fenil]-45 -karbaminsav-fenilészter Az 1. példa c) pontja szerint előállított 1,91 g (0,012 mól) 3-(4-amino-fenil)-l ,2,4-oxadiazol és 2,07 g (0,015 mól) káliumkarbonát keverékét 50 ml 50 dioxánban oldjuk, és hozzáadunk 2,34 g (0,015 mól) klórhangyasavfenilésztert. A -reakciókeveréket 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A száraz maradékot benzolból átkristályosítva 47% kitermeléssel 1,58g N-[4-(l,2,4-oxa-55 <üazol-3-il)-fenil]-karbaminsav-fenilésztert kapunk. Olvadáspontja 157-158°. 3. példa 60 N-[4-(l,2,4-Oxadiazol-3-il)-fenil]-karbaminsav-(2,2,2-triklór-etil)-észter Az 1. példa c) pontja szerint előállított 1,61 g ; (0,01 mól) 3-(4-amino-fenil)-l,2,4-oxadiazolt és 65 2,07 g (0,015 mól) káliumkarbonátot 50 ml dioxán-3