170060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-3-karbonsavak és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

3 170060 4 adagolható oldatokká, amulziókká vagy kúpokká alakíthatjuk. Ezek a készítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak szabad bázis formájában. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos dózisa az adagolás módjától és az elérni kívánt hatástól függően változik. Felnőttek orális kezelése esetén általában napi 50 mg - 2 g hatóanyagot kell beadnunk. 10 Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű kinolin-3-karbonsavakat - ahol ^ jelentése a fenti - vagy azok reakcióképes származékait (III) 15 általános képletű vegyületekkel - ahol R3

és R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket a 725 641 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. 20 A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közül a megfelelő savkloridokat, rövidszénláncú alkilésztereket, savanhidrideket és vegyes anhidrideket említjük meg. 25 A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékainak egyes képviselői új anyagok. Ezek az új vegyületek a következők: 4-hidroxi-8-trifluormetil-kinolin-3-karbonsavklorid, 4-hidroxi-8-klór-ki- 30 nolin-3-karbonsavklorid, 4-hidroxi-7-trifluormetil-kinolin-3-karbonsavklorid és 4-hidroxi-7-klór-kinolin-3--karbonsavklorid. E vegyületek egy klórvegyületnek, így például tionilkloridnak a megfelelő savval való reagáltatása útján állíthatók elő. 35 A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű kinolin-3--karbonsavak kloridjaiból indulunk ki, és a reakciót piridines közegben végezzük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 40 korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 45 4-Hidroxi-8-trifluormetil-N-(2-tiazolil)-kinolin-3-karboxamid A. lépés: 4-Hidroxi-8-trifluormetil-kinolin- 50 -3-karbonsavklorid 0,5 g 4-hidroxi-8-trifluormetil-kinolin-3-karbonsav 5 ml tionilkloriddal készített szuszpenzióját 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csa- 55 padékot vákuumban leszűrjük és mossuk. 0,4 g 4- h i d r oxi-8-trifluormet il-kinolin-3-karbonsavkloridot kapunk, op.: 222 C°. B.' lépés: 4-Hidroxi-8-trifluormetil-N- 60 -(2-tiazolil)-kinolin-3-karboxamid 250 ml piridinhez keverés közben 16,92g, az „A" lépésben közölt módon előállított 4-hidroxi-8--trifluormetil-kinolin-3-karbonsavkloridot adunk, 65 majd az elegyhez 6,11 g 2-amino-tiazol 30 ml piridinnel készített oldatát adjuk. A kapott oldatot éjszakán át keverjük, majd a piridint lepároljuk, és a 27,77 g súlyú sárgás maradékhoz 100 ml 10%-os vizes káliumkarbonát-oldatot és 25 ml vizet adunk. Az így kapott szuszpenziót keverjük, majd a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és átkristályosítjuk. 10,4 g 4-hidroxi-8 -t r ifluormetil-N-(2-tiazolil)-kinolin-3-karboxamidot kapunk, op.: 325 C . 2. példa 4-Hidroxi-8-trifluormetil-N-(2-pJridinil)-kinolin-3-karboxamid Az 1. példa B. lépésében leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 2-amino-piridint használunk fel. Termékként 335-336 C°-on olvadó 4-hidroxi-8-trifluormetil-N-(2-piridinil)-kinolin-3-karboxamidot kapunk. 3. példa 4-Hidroxi-8-klór-N-(2-tiazolil)-kinolin-3--karboxamid A. lépés: 4-Hidroxi-8-klór-kinolin-3--karbonsavklorid 9,2 g 4-hidroxi-8-klór-kinolin-3-karbonsav 100 ml tionilkloriddal készített szuszpenzióját 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot vákuumban leszűrjük és mossuk. 0,4 g 4-hidroxi-8--klór-kinolin-3-karbonsavkloridot kapunk, op.: 258 C°. B. lépés: 4-Hidroxi-8-klór-N-(2-tiazolil)-kinolin-3-karboxamid 7 g 4-hidroxi-8-klór-kinolin-3-karbonsavklorid 90 ml piridinnel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 2,9 g 2-amino-tiazol 20 ml piridinnel készített oldatátadjuk. A reakcióelegyet 16órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz vizes káliumkarbonátoldatot és vizet adunk. Az elegyet keverjük, majd a terméket vákuumban leszűrjük, mossuk, szárítjuk, és végül dimetilformamidból átkristályosítjuk. 6,5 g 4-hidroxi-8-klór-N-(2-tiazolil)-kinolin-3-karboxamidot kapunk, op.: >369 C°. Elemzési adatok: számított: talált: C =51,07%, Cl = 11,59%, S =10,49%, C =51,0%, Cl = 11,8%, S =10,4%. H = 2,64%, N = 13,74%, H = 2,7%, N = 13,6%, 7