170059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(1,3-ditiol-2-on-4-il) -acetilamino-3-szubsztituált-metil- cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
170059 11 12 A 7-amino-3-metil-8-oxo-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént RR. Chauvette és munkatársai által leírt módszerrel [J. Org. Chem., 36, 1259 (1971)] állíthatjuk elő. 4. példa 3 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[( 1,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l -aza-biciklo[4,2,0]okt-2- 10 -ént 60 ml vízzel és 0,588 g nátriumhidrogénkarbonáttal készült oldatához hozzáadunk 0,871 g nátriumazidot, és 16 óra hosszat 50°-on keverjük, majd lehűlni hagyjuk, és hozzáadunk 0,4 g nátriumhidrogénkarbonátot. A reakciókeveréket 40 ml 15 etilacetáttal kétszer extraháljuk, a vizes fázist aktív szénnel derítjük, és pH-ját 6 n sósavval 2-re állítjuk be. A kivált terméket 240 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat nátriumszulfáton szárítva és 20 Torr nyomáson bepárolva 1,9 g mára- 20 dékot kapunk. 18 ml acetonitrilből átkristályosítva 1,29 g 3-azidometil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2--on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2--ént kapunk. Acetonitrilből átkristályosítva, .olvadáspontja 160°. 25 [a]ff = + 71,4° + 1,3° (c = 1, dimetilformamid). 5. példa 30 100 ml desztillált vízben 1,46 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd 7 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2on-4-ü)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént feloldunk, és hozzáadjuk l,92g 2-tioxo-l,3,4-tiadiazolin 60 ml desztillált víz- 35 zel és 1,46 g nátriumhidrogénkarbonáttal készült oldatát, és a kapott oldatot 6 óra hosszat 60°on melegítjük. Lehűlése után 4 n sósavval 5,5 pH-ra megsavanyítjuk, és 100 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat elválasztjuk, és 40 250 ml etilacetát jelenlétében 2 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázis dekantálása után a vizes fázist összesen 200 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 200 ml vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, ak- 45 tív szénnel derítjük, és 20 Torr nyomáson bepárolva 4,5g 2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-3-[(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-5-tia-l --aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. A vegyület 10% etilacetáttal szolvatált. 50 A 2-karboxi-8-oxo-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometü]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én nátriumsóját úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő savat 0,1 n nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és liofilizáljuk. 55 [a ]20 = +26° + 1° (c = 1, dimetilformamid). 6. példa 60 8,8 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént 1,72 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 100 ml desztillált vízben oldunk, és hozzáadjuk 2,7 g 2-metil-5-tioxo-l,3,4-tiadiazolin 100 ml desz-65 tülált vízzel és 1,72 g nátriumhidrogénkarbonáttal készült oldatát, majd 6 óra hosszat 60°-on melegítjük. Lehűlése után a reakciókeveréket 4 n sósavval 5,5 pH-ra megsavanyítjuk, és 100 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat elválasztjuk, majd a vizes fázishoz 200 ml etilacetátot adva, 2 pH-ig tovább savanyítjuk. A szerves fázis dekantálása után a vizes fázist összesen 200 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat 200 ml vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív Szénnel derítjük, a szenet szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson 25 ml-re bepároljuk. A kivált szilárd terméket szűréssel elválasztjuk, és 25 ml izopropiléterrel kétszer, mossuk. 0,5 Torr nyomáson szárítva 5,5 g 2-karboxi-3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il). -tiometil]-8--oxo-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. [a]2o = _89,9° ±1,5° (c= 1, dimetilformamid). 7. példa 7 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2--ént 100 ml desztillált vízben és 1,46 g nátriumhidrogénkarbonátban oldunk, hozzáadjuk 2,63 g 5-etil-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolin 60 ml desztillált vízzel és 1,46 g nátriumhidrogénkarbonáttal készült oldatát, és a kapott oldatot 6 óra hosszat 60°on melegítjük. Lehűlése után 4 n sósavval 5,5 pH-ra megsavanyítjuk, majd 100 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatot elválasztjuk, és a vizes fázist 300 ml etilacetát jelenlétében 2 pH-ra savanyítjuk. A szerves fázis dekantálása után a vizes fázist összesen 200 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 200 ml vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, az aktív szenet szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml metanolból átkristályosítva 2g 2-karboxi-3-[(5-etil-1,3,4-t ia d iazol-2-il)-tiometil]-8-oxo-7-[(l ,3-ditiol-2--oh-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2--ént kapunk. Olvadáspontja 155°. [á]$> = -89° ± 1,5° (c= 1, dimetilformamid). 8. példa 12,2 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-nátriumsót 100 ml 6,5 pH-jú pufferoldat -ban oldunk, és hozzáadjuk 4,43 g 5-metoxi-2-tioxo-1,3,4-tiadiazolin és 2,27 g nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készült oldatát, majd nitrogénatmoszféíában 50°-on 5 óra hosszat melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után aktív szénnel derítjük, majd 100 ml etilacetátot adunk hozzá, és keverés közben 5 n (sósawal 2,5 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 160 ml etilacetáttal újra extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 11,5 g maradékot 8 ml acetonitrillel és 8 ml 6
