170059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(1,3-ditiol-2-on-4-il) -acetilamino-3-szubsztituált-metil- cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
170059 13 14 izopropiléterrel eldörzsöljük, és szűréssel 2,4 g szilárd terméket választunk el. Ezt a terméket 375 ml acetonitril és 400 ml izopropüéter elegyéből átkristályosítva 1,52 g 2-karboxi-3-[(5-metoxi-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometü]-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-ü> 5 -acetamido]5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. Olvadáspontja 208°. [á\h° = -96,0° ± 1,5° (c = 1, dimetilformamid). 9. példa 6,1 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0] okt-2-én-nátriumsónak 50 ml 6,5 pH-jú pufferral ké- 15 szült oldatához hozzáadjuk 2,21 g 5-metil-tio-2-tioxo-1,3,4-tiadiazolin és 1,13 g nátriumhidrogénkarbonát 10 ml vízzel készült oldatát, és nitrogén-atmoszférában 50°-on 16 óra hosszat melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után 50 ml vízzel hígít- 20 juk, majd 200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot elválasztjuk, és a vizes fázist aktív szénnel való kezelés után 80 ml etilacetát jelenlétében 6 n sósavval 2 pH-ra savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, aktív szénnel derítjük, és 25 20 Törr nyomáson bepároljuk. A kapott 3,7 g maradékot 15 ml acetonitrillel eldörzsöljük, a szilárd terméket szűrőn elválasztjuk, és 6 ml acetonitrillel és 20 ml izopropiléterrel mossuk. így 2,15 g 156-159° olvadáspontú terméket kapunk, ezt 30 160 ml acetonitril és 240 ml izopropüéter elegyéből átkristályosítva 1,2g 2-karboxi-3-[(5-metiltio-l,3,4--tiadiazol-2-il)-tiometil]-8-oxo-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4--il)-acetamido]-5-tia-l -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. Olvadáspontja 160°. 35 [a]l° = -112° ±2° (c= 1, dimetilformamid). 10. példa 40 1,01 g nátriumhidrogénkarbonát 10 ml vízzel készült oldatához 1,31 g 5-mezil-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint, majd 2,36 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7 - [ (1,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-1-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént és végül 10,7 g káliumtiocianátot 45 adunk, és 8 óra hosszat 60°-on melegítjük. Lehűlése után hozzáadunk 50 ml vizet, és pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 7-re állítjuk be, majd 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot elválasztjuk, a vizes fázist aktív szénnel kezeljük, 50 40 ml etilacetátot adunk hozzá, és 4 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 120 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 120 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 20 Torr 55 nyomáson bepároljuk. A kapott 1,9 g maradékot 25 ml dietiléterrel eldörzsölve, a szilárd anyagot szűrőn elválasztva és 40 ml dietiléterrel mosva, 1,78 g por-alakú terméket kapunk. 60 1,36 g ilyen port 0,2 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 6 ml vízben oldunk, 40 ml etanolt adunk hozzá, és 40°-on melegítjük, majd 4°-on hűtve kristályos termék válik ki. Szűréssel elválasztva 0,58g 2-karboxi-3-[(5-mezil-l,3,4-tiadiazol- 65 -2-il)-tiometU]-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-iT)-acetamido]-5-tia-l-azaTbiciklo[4,2,0]okt-2-én-nátriumsót kapunk. Magmágneses rezonanciaspektruma (deutériumoxidban): 6,85 (szinglett, 1H) ditiol-gyűrű H, 5,65 és 5,1 (dublett, 1H) 0-laktámH, 4,4 (AB, 2H) -CH2 S-, 3,70 (erős, 4H) -CH2 CO- és dihidrotiazin-gyűrű metilénes protonjai, 3,55 (szinglett, 3H), -CH3 . Az 5-mezil-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint a következő módon állítjuk elő: 3,6g 5-mezil-2-oxo-l,3,4~tiadiazolin 150 ml xilollal készült oldatához hozzáadunk 12 g foszfor -pentaszulfidot, és nitrogén-atmoszférában 26 óra hosszat melegítjük. Lehűlése után a szerves fázist dekantáljuk, és 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatokat 80 ml dietiléterrel mossuk, és tömény kénsavval 2 pH-ra megsavanyítjuk, majd a kivált olajat 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 2,2 g maradékot 3 ml dietiléter és 3 ml izopropüéter elegyéből átkristályosítva 0,62g 5-mezil-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint kapunk. Olvadáspontja 148°. Az 5-mezil-2-oxo-l,3,4-tiadiazolint a következő módon állítjuk elő: 17,7 g 5-metiltio-2-oxo-l,3,4-tiadiazolin 180 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 27,6 ml 110%-os hidrogénperoxidot, és éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 20 Torr nyomáson eredeti térfogatának negyedrészére bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 14,3g 159° olvadáspontú terméket kapunk. 32 ml etanolból átkristályosítva 11,6g 5-mezil-2-oxo-l,3,4-tiadiazolint kapunk. Olvadáspontja 162°. 11. példa 5,52 g nátriumhidrogénkarbonát 50 nil vízzel készült oldatához hozzáadunk 4,8 g 5-amino-2-tioxo-1,3,4-tiadiazolint, 12,9 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8--oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-ü)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént és 58 g káliumtiocianátot. A reakciókeveréket 7 óra hosszat 60°-on melegítjük, majd lehűlése után 60 ml vízzel hígítjuk, és 180 ml etilacetáttal mossuk. Hozzáadunk 100 ml etilacetátot, és a pH-t keverés közben 4 n sósavval 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva 12,8 g szilárd anyagot kapunk. Ezt 100 ml metanollal hatszor extraháljuk, és a metanolos kivonatokat 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 4,2 g maradékot 85 ml etanol és 15 ml víz elegyéből átkristályosítva 2g 3-[(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)Hiometil]-2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4--il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. [a]2 D ° = -103,5° ±1,5° (c= 1, dimetilformamid). 7
