170059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(1,3-ditiol-2-on-4-il) -acetilamino-3-szubsztituált-metil- cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
9 170059 10 4 literes háromnyakú lombikban 1500 ml vízben feloldunk 620 g nátriumizopropilxantát-dihidrátot, és a kapott oldathoz úgy adunk hozzá 450 g 7-klórecetsav-metilacetátot, hogy a hőmérséklet 40° fölé ne emelkedjék, majd 1 óra hosszat keverjük, 5 1500 ml etilacetátot adunk hozzá, és 5 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist újabb 500 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, 300 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, 150g magnéziumszulfáton J0 szárítjuk, és 15 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 765 g száraz maradékot úgy adjuk hozzá 1500 ml 80%-os kénsavhoz, hogy az oldat hőmérséklete ne haladja meg a 30°-ot. A reakciókeveréket 1 óra hosszat keverjük, majd 9300 ml 15 desztillált vízzel hígítjuk, és 2 1/2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtése után 1000 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, 200 ml vízzel mossuk, és 700 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 20 ötször extraháljuk. A vizes rétegeket egyesítjük, 500 ml etilacetáttal mossuk, és 2500 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 1 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 500 ml etilacetáttal újra extraháljuk. Az egyesített szerves 25 kivonatokat 200 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, 500 g magnéziumszulfáton szárítjuk, 50 g aktív szén jelenlétében szűrjük, és 15 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 386 g maradékot 1800 ml 4 : 5 térfogatarányú etilacetát—ciklohexán 30 elegyben átkristályosítva, és szárítva, krém színű kristályok alakjában 281 g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 100°. 2. példa 35,2 g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-ecetsavat 400 ml vízmentes dietiléterben szuszpendálunk, egy csepp diniét ilformamidot adunk hozzá, majd jégfürdőben 40 hűtjük, és hozzácsepegtetünk 34 ml oxalilkloridot, mire élénk gázfejlődés indul meg, és a reakciókeverék átlátszóvá válik. Másfél órai reagálás után a lombikot nitrogénnel átöblítjük, és az oldatot 20 Torr nyomáson és 20°-on bepároljuk. A részben 45 kristályos sárga maradékot 300 ml acetonban oldjuk, és ezt az oldatot 1 óra alatt hozzáadjuk 54,4 g 7-amino-cefalosporánsav (7—ACA) és 37 g nátriumhidrogénkarbonát 800 ml desztillált vízzel és 600 ml acetonnal készült, 2°-ra hűtött oldatához. 50 A reakciókeveréket 0 és 10° közötti hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd az acetont 20 Torr nyomáson ledesztiUáljuk. A vizes oldatot 500 ml etilacetáttal mossuk, majd 500 ml etüacetát jelenlétében 4n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A 5$ szerves és vizes fázisokat supercel-en átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 250 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 250 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és 20 Torr 60 nyomáson bepároljuk. A maradékot 180 ml metanolból átkristályosítva 32,7 g 3-acetoximetil-2-karboxi-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. [a]l° = +69,8° ±1,3° (c = 1, dimetilformamid). 65 3. példa 23 g 7-amino-3-metil-8-oxo-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én és 9,5 ml trietilamin 300 ml kloroformmal készült oldatához hűtés közben -10°-on 1 óra alatt hozzáadjuk 13,2g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetilklorid 110 ml kloroformmal készült oldatát, majd 0 és 10° között 24 óra hosszat keverjük. A kloroformot 20 Torr nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 1 liter etilacetátban oldjuk, 250 ml 0,1 n sósavval, 250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül kétszer 250 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és a szenet szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson 100 ml-re bepároljuk, és a maradékhoz hozzáadunk 1 liter izopropilétert. A kivált terméket szűréssel elválasztva, 27 g 3-metil-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-2-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. 17 g 3-metil-8-oxo-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént 120 ml dimetilformamid és 35 ml ecetsav elegyében feloldunk, az oldatot jégfürdőben hűtjük, hozzáadunk 20,8 g cinkport, és 3 és fél óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, a szüredékhez 400 ml etilacetátot adunk, és összesen 400 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor mossuk, és az alkalikus oldatot 400 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 2,5 pH-ra rnegsavanyítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, és a vizes fázist összesen 200 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 200 ml vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson bepárolva, és a kapott maradékot 100 ml aceton—petroléter elegyből átkristályosítva 3,5 g 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-[(l,3--ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. WD° = +131 ° ± 2 ° (c= 1, dimetilformamid). Az (l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetilkloridot a következő módon állítjuk elő: 35,2g (l,3-ditiol-2-on-4-il)-ecetsav 500 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához hozzáadunk 36 g oxalilkloridot, mire kevés hidrogénklorid fejlődik, majd három csepp dimetilformamidot adunk hozzá. A gázfejlődés hevessé válik, és 30 percig tart. Hozzáadunk ismét 3 csepp dimetilformamidot, és 30 percig keverjük1 . A lombik fenekére sárga olaj tapad, erről az éteres fázist dekantáljuk, és előbb 300 Torr nyomáson, majd 15 Torr nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot 300 ml 40 és 65° közötti forráspontú petroléterrel háromszor mossuk, és a kristályokat 15 Torr nyomáson szárítjuk. A maradékként kapott 34 g szilárd szürke terméket 460 ml 40 :6 térfogatarányú ciklohexán-toluol elegyből átkristályosítva fehér kristályok alakjában 29 g (l,3-ditiol-2-on-2-il)-acetilkloridot kapunk. Olvadáspontja 65°. 5
