170036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1-oxco-2-fenil-, 2-halogénfenil- vagy 2-tienil-2-metil- 6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsavak előállítására
3 170036 4 (kontroll) szakaszában három egymást követő 20 perces időtartamban végeztünk méréseket, és ennek alapján meghatároztuk az átlagos kiürülési sebességet. Ezután az állatoknak leszálló orrszondán keresztül vizes oldat formájában beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd nyolc egymást követő, 15—20 perces időtartamban mértük a fenti anyagok kiürülési, illetve kiválasztási sebességét. A nyolc mért értékből átlagot számítottunk. Az eredményeket a kontroli-periódusban, illetve a kísérleti periódusban mért átlagértékek különbségeként adtuk meg. A vegyületek csimpánzokon mért diuretikus (D) és urikozurikus (U) hatását az alábbi értékelési skálával jellemeztük: Diuretikus hatás: Skála-érték Kiválasztási sebesség különbsége (A juekv./ perc) 0 0- 49 + 50- 99 1 100-199 2 200-299 3 300-399 4 400-499 5 500-599 >5 >600 Urikozurikus hatás: '-ureát Skála-érték hányados *-inulin 0 0 -0,05 ± 0,05-0,09 1 0,1 -0,19 2 0,2 -0,29 3 0,3 -0,39 4 0,4 -0,49 5 0,5 -0,59 A kísérletsorozat eredményeit az 1. táblázatban közöljük. Összehasonlítás céljából a furoszemid és a hidroklórtiazid (két ismert diuretikus hatóanyag) vonatkozó adatait is megadjuk. Amennyiben a táblázatban egyebet nem közlünk, a vizsgálandó vegyületeket 5 mg/kg-os orális dózisban adagoljuk. 1. táblázat Vegyület Diuretikus , Urikozuri-R2 hatás kus hatás Fenil- (+ izomer, dózis: 1 mg/kg + 1 Fenil- (- izomer, dózis: 1 mg/kg) >5 , 2 p-Fluör-f enil-3 4 p-Klór-fenil-3 2 2-Tienil-4 4 Furoszemid >5 0 Hidroklórtiazid 1 0 Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelen-25 tése a fenti és R rövidszénláncú alkil-csoportot, karboximetil-csoportot, karbo-(rövidszénláncú)-alkoxi-metil-csoportot vagy karbo-(halogénezett rövidszénláncú alkoxi)-metil-csoportot jelent -, amelyet adott esetben magában a reakcióelegyben alakítunk 30 ki egy (III) általános képletű vegyület - ahol R és R2 jelentése a fenti - és formaldehid sav jelenlétében végrehajtott reakciója útján, ciklizálunk, és amennyiben olyan (IV) általános képletű vegyületből indultunk ki, ahol R karbo-(rövidszénláncú 35 alkoxi)-metil-csoportot vagy karbo-(halogénezett rövidszénláncú alkoxi)-metil-csoportot jelent, a kapott terméket elszappanosítjuk illetve amennyiben olyan (IV) általános képletű vegyületből indultunk ki, ahol R rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, a ka-40 pott terméket hidrolízissel 2-R2 -2-metil-5-hidroxi-6,7-diklór-l-indanonná alakítjuk, és ezt a vegyületet egy halogénecetsawal kezeljük. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket 45 úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti — egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R2 jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent -, és az így kapott (III) általános képletű 50 vegyületet - ahol R és R2 jelentése a fenti - sav jelenlétében formaldehiddel reagáltatjuk. Ez utóbbi reakció termékét - azaz a (IV) általános képletű vegyületet - kívánt esetben elkülöníthetjük, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (IV) általános 55 képletű vegyületeket közvetlenül a képződési reakcióelegyben ciklizáljuk. A találmány szerinti eljárást és a kiindulási anyagok előállítását összefoglalóan az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. 60 Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás első lépésében a (II) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű szubsztituált propionilhalogenidekkel reagáltatjuk. A reakció 70-90%-os hozammal megy végbe. A reakciót Friedel-Crafts-katalizátor 65 (például alumíniumtriklorid, óntetraklorid, alumí- i 2
