170013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidin-benzolszulfonamidok előállítására
9 170013 10 csapadék válik ki, mely nagyon lassan szilárdul meg. A vizes oldatot dekantáljuk és a maradékot 2 ml forró etanollal kezeljük. Az elegyet jégfürdőn tartjuk, majd szűrjük és 280 mg terméket kapunk, mely vizes etanolból történő átkristályosítás után 5 225-226 C°-on olvad. 14,6g N 4-acetU-N'-(l-ciklopropumetii-l,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-szulfanilamid és 146 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldat elegyét egy órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet 300 ml víz- 10 zel hígítjuk, szűrjük és ecetsavval a pH-t mintegy 5-re állítjuk be. A kezdetben gumiszerű csapadék gyorsan megszilárdul. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és káliumhidroxid felett szárítjuk. 10,4 g N1 -(1 -ciklopropilmetil-1,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidi- 15 nil)-szulfanilamidot kapunk, op.: 87-95 C°. 10,0 g fenti termékét 50%-os etanolból átkristályosítva 8,03 g 90-92 C°-on olvadó anyagot kapunk. 3. példa 36.4 g akrilnitrilt keverés és jégfürdőn való hűtés közben 10-15 C°-on 20 perc alatt 58,4 g ciklopentilaminhoz adunk. A reakcióelegy spontán 25 30 C°-ra felmelegszik, egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 1 órán át gőzfürdőn melegítjük és vákuumban ledesztilláljuk. 82,4 g 3-ciklopentilamino-propionitrilt kapunk. Fp.: 113—115 C°/9 Hgmm. 30 45.5 ml tömény sósavat keverés és hűtés közben 25—30 C°-on 76,0 g 3-ciklopentilamino-propionitrilhez adunk. A pH érték 6,5. Ezután 1 órás időközökben 4 egyenlő részletben összesen 46,0 g 97%-os káliumcianátot adunk hozzá. A reakció- 35 elegyet vízfürdőn vákuumban bepároljuk és 80-80 ml benzol hozzáadásával kétszer szárazra pároljuk. A maradékot 120 ml forró izopropanollal kezeljük, majd szűrjük és 20 ml forró izopropanollal mossuk. A szűrletből jégfürdőn való kris- 40 tályosítással 65 g l-(2-cianoetil)-l-ciklopentil-karbamidot nyerünk. Op.: 81-84 C°. 17,8 g nátriummetilát és 330 ml metanol oldatához 59,7 g l-(2-cianoetil)-l-ciklopentil-karbamidot adunk. Az elegyet keverjük és gőzfürdőn 30 percen 45 át melegítjük, majd jéggel lehűtjük. Ezután 5-8 C°-on 30 perc alatt 52,9 g brómot adunk hozzá. A jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, miközben kristályosodás lép fel. Az elegyet jéggel lehűtjük, a 50 kiváló anyagot szűrjük és hideg etanollal és éterrel mossuk. 69,8 g 5-bróm-l-ciklopentil-5,6-dihidro-citozint kapunk. Op.: 134-144 C°. 15,8 g 85%-os káliumhidroxid-oldat és 320 ml metanol elegyéhez 10C°-on 62,4 g 5-bróm-l-ciklo- 55 pentil-5,6-dihidro-citozint adunk. Az elegy keverés közben spontán 31 C°-ra melegszik. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet gőzfürdőn 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni 60 hagyjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot gyorsan 80 C°-ra melegítjük és gőzfürdőn 100 ml vízben oldjuk, az oldatot szűrjük és jéggel 30C°-ra hűtjük. Szobahőmérsékleten való 2 órás kristályosítás után 38,8 g 1-ciklopentil-citozint ka- 65 punk, op.: 183—198 C°. A terméket közvetlenül reagáltatjuk az N-acetil-szulfanililkloriddal. A termék analitikai tisztaságú mintáját a hidrokloridon keresztül a következőképpen állítjuk elő: 10 g 1-ciklopentil-citozint 40 ml meleg etanolban oldunk és az elegyet etanolos sósavval erősen megsavanyítjuk. A forró oldatot szűrjük és a szűrletet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 6,07 g 1-ciklopentil-citozin-hidrokloridot kapunk, op.: 204-209 C°. 5,3 g fenti hidroklorid és 10 ml forró víz oldatát fölös mennyiségű 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. Szobahőmérsékleten történő kristályosítás után 3,75 g 1-ciklopentil-citozint kapunk. Op.: 229-233 C°. 240 g 1-ciklopentil-citozin, 31,4 g N-acetil-szulfanililklorid és 80 ml piridin elegyét egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet 800 ml vízzel hígítjuk és 148 ml 6n sósavval pH = 1 -2 értékre savanyítjuk. Négy óra múlva a felül elhelyezkedő folyadékot a viszkózus gumiszerű csapadékról dekantáljuk, a csapadékot 100 ml meleg metanolban oldjuk és 100 ml víz hozzáadása után 3 órán át keverjük. 26,3g IS^-acetil-N1 -(l-ciklopentil-l,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-szulfanilamidot kapunk. Op.: 219-228 C°. A dekantált folyadékból további 2,80g terméket kapunk. Op.: 230-234 C°. A fenti termék teljes mennyiségét 290 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatban 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet 290 ml vízzel hígítjuk és 60 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A csapadékot 200 ml forró metanolban oldjuk, az oldatot faszénnel kezeljük, szűrjük és vákuumban 65 ml-re bepároljuk. Az oldatból szobahőmérséklet en 15,2 g N1 -{1 -ciklopentil-1,2-dihidro-2oxo-4--pirimidinil)-szulfanilamid kristályosodik ki. Op.: 167-171 C°. 4. példa 50,0 g ciklopropilaminhoz keverés és hűtés közben 10-15 C°-on 46,5 g akrilnitrilt adunk. Az elegy spontán 30 C°-ra melegszik és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Egyórás gőzfürdőn történő melegítés és vákuumdesztilláció után 64,8 g 3-ciklopropilamino-propionitrilt kapunk, fp.: 90-92 C°/12 Hgmm. 64,8 g 3-ciklopropilamino-propionitrilhez keverés és jéghűtés közben 46 ml tömény sósavat adunk, a pH 6,00. Ezután 1 óra alatt 4 részletben összesen 49,3 g 97%-os káliumcianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 50 C°-ra melegítjük és egy éjjelen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet gőzfürdőn vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml benzolban felvesszük és ismét szárazra pároljuk. A maradékot 600 ml forrásban levő izopropanollal extraháljuk. A leszűrt oldatból jégfürdőn 55,3 g 1 -(2-cianoetil)-l -ciklopropil-karbamid kristályosodik ki. Op.: 119-123 C°. 17,8 g nátriummetilát és 330 ml metanol oldatához 50,5 g l-(2-ciano-etil)-l-ciklopropil-karbamidot adunk. Az elegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és jégfürdőn 5
