170008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-(1-hidroxi-kis szénatomszámú alkaniilamido) -penám-3-karbonsav- és 3-acetoximetil-7- (1-hidroxi-kis szénatomszámú alkanoilamido) -3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
170008 Szubkután adagolás Vegyület Staphylococcus aureus penicillinérzékeny " penicillinrezisztens Escherischia coli 1346 0.8 D A találmányunk szerinti eljárással előállítható új 15 vegyületeknek az ismert származékokkal szemben mutatott többlethatását az alábbi kísérlettel igazoljuk: Az (I) általános képlet alá tartozó D-l-hidroxi-3--metil-butil-penicillin-nátriumsó egéren szubkután adagolás mellett penicillinérzékeny Staphylococcus aureus törzs ellen CDs0 =0,8 mg/kg értéket mutat, míg a 431 533 számú svájci szabadalmi leírásból ismert a-hidroxibenzil-penicillin CD» értéke azonos körülmények között 4,6 mg/kg. A D-1-hidroxipentÜ-cefalosporin nátriumsója penicillin-érzékeny Staphylococcus aureus törzzsel szemben 0,31 /xg/ml minimális gátlási koncentrációt mutat, ezzel szemben a 618 663 számú belga szabadalmi leírásból ismert Cephalotin minimális gátlási koncentrációja azonos körülmények között 0,62 Mg/ml. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. Példa 15,5 g 6-amino-penicillinsavat 100 ml metilénkloridban és 20 ml trietilaminban oldunk. A kapott oldatot szűrjük és 16 g D-a-hidroxi-izokapronsav-szukcinimidnek 50 ml metilénkloriddal készített oldatával elegyítjük. Enyhe felmelegedést tapasztalunk. A reakcióelegyet 24 órán át 20 C°-on tartjuk, majd 20C°-on vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml jeges vízben oldjuk és etil-20 25 30 35 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket a hatóanyagot és parenterális adagolásra alkalmas, megfelelő, szerves vagy szervetlen, iners gyógyászati hordozóanyagokat (pl. vizet) tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában 40 alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. szárazampulla) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. 45 50 55 60 65 24 11-20 5.8 6.0 acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 0C°-on kénsawal 2-re állítjuk be és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat vízzel négyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és 20 C°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk és 32 ml 2 n etilacetátos etilkapronsav-nátriumsó-oldattal elegyítjük. Az oldathoz 500 ml vízmentes dietilétert adunk. Az elegyet szűrjük, a szűrőn levő csapadékot dietiléterrel és petroléterrel mossuk és 20C°-on szárítjuk. A kapott anyagot keverés közben 100 ml izopröpanolban oldjuk, majd szűrjük és a szűrletet 700 ml vízmentes dietiléterrel elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízmentes dietiléterrel és petroléterrel mossuk és 25 C°-on szárítjuk. A kapott termék a D-1-hidroxi-3-metil-butil-penicillin-nátriumsó. Op.: 175 C° -tói lassú bomlás, [a]£s = 200° (c = 2, vízben). Kitermelés: 13,7 g. Analízis: talált: C =45,84%, H =6,24%, N = 7,27%, S =8,40%, számított: C =47,72%, H =6,01%, N = 7,95%, S =9,10%. A kapott penicillin tisztítását kovasavgélen történő oszlopkromatografálással végezhetjük el. Eluáló szerként n-propanol és víz 7:1 arányú elegyét alkalmazzuk és 0—5 C°-on dolgozunk. Analitikai tisztaságú terméket kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált D-a-hidroxi-izokapronsav-szukcinimidet a következőképpen állíthatjuk elő: 13,2g D-a-hidroxi-izokapronsavat 200 ml acetonitrilben oldunk és 11,5 g N-hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet teljes oldódásig melegítjük, majd 20 C°-ra hűtjük, 20,7 g diciklo-hexilkarbodiimidet 100 ml acetonitrilben adunk hozzá •és 12 órán át 0 C°-on állni hagyjuk. A kiváló diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetátban szuszpendáljuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és só-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 20 g D-a-hidroxi-izokapronsav-szukcinimidet kapunk. A termék 0 C°-on megdermed. Dietiléterből -25 C°on történő átkristályosítás után 60-62 C°-on olvadó terméket kapunk. 3
