170008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-(1-hidroxi-kis szénatomszámú alkaniilamido) -penám-3-karbonsav- és 3-acetoximetil-7- (1-hidroxi-kis szénatomszámú alkanoilamido) -3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

7 x,w 2. Példa 8,64 g (0,04 mól) 6-amino-penicillinsavat 100 ml kloroformban és 11,1 ml (0,08 mól) trietilaminban oldunk. A kapott oldatot 9,2 g (0,04 mól) D-a- 5 -hidroxi-kapronsav-szukcinimid-észternek 50 ml kloroformmal készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 72 órán át 5 C°-on tartjuk, majd 20 C°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot jeges vízben oldjuk és etilacetáttal kétszer extraháljuk. A vizes 10 fázis pH-ját 1 n sósavval 0 C°-on 2-re állítjuk be és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat 10%os nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és 20 Cc-on vákuumban bepáxoljuk. A fehér 15 habból álló maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk és 15 ml 2 n etilacetátos etilkapronsav-nátriumsó oldattal elegyítjük. A kapott oldatot vízmentes dietüéterrel hígítjuk. A kiváló terméket szűrjük, dietüéterrel többször mossuk és 20 C°-on vákuum- 20 ban szárítjuk. A kapott termék 7,5 g D-1-hidroxi-pentü-penicillin nátriumsója. Op.: 160 C° (bomlás), [a]f)° = +188,5 (c = 0,974 vízben). Az infravörös és magrezonanciaspektrum a fenti szerkezetnek felel meg. 25 A kiindulási anyagként felhasznált D-a-hidroxi-kapronsav-szukcinimidésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 26,4 g (0,2 mól) D-a-hidroxi-kapronsavat 200 ml 30 dimetüformamidban oldunk és 23,0 g (0,2 mól) N-hidroxi-szukcinimiddel elegyítünk. A reakcióelegyet 0C°-on 41,4 g (0,2 mól) diciklohexilkarbodümid és 200 ml acetonitrü oldatával elegyítjük és 20 órán át 0-5 C°-on tartjuk. A kiváló diciklo- 35 hexilkarbamidot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot etüacetátban oldjuk, jég hozzáadása közben 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd 10%-os vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, vízmen- 40 tes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga sűrűnfolyó olaj alakjában D-a-hidroxi-kapronsav-szukcinimidésztert kapunk. Az infravörös és magrezonanciaspektrum a megadott szerkezetnek felel meg. 45 3. Példa 2,72 g (0,01 mól) 7-amino-cefalosporánsavat 50 20 ml metüénkloridban és 2,76 ml (0,02 mól) trietilaminban oldunk. A kapott oldatot 2,24 g (0,0098 mól) D-a-hidroxi-izokapronsav-szukcinimidészternek 10 ml metÜénkloriddal készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át, 20 C°-on 55 keverjük, majd 24 órán át 0-5 C°-on tartjuk. Az elegyjet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot jeges vízben oldjuk és semleges pH-értéken etilacetáttal háromszor extraháljuk. A vizes fázist 0 C°-on 2n sósavval pH = 2-3 értékre savanyítjuk és etü- 60 acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etüacetátos extraktokat 10%-os vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és 20 C°-on vákuumban bepároljuk. A vüágosszínű habból álló maradékot etüacetátban oldjuk és 65 8 2,9 ml 2 n etilacetátos 2-etfl-kapronsav-nátriumsó-oldattal elegyítjük. Az oldatot vízmentes dietüéterrel hígítjuk. A kiváló anyagot leszűrjük, dietüéterrel többször mossuk és 20 C°-on vákuumban szárítjuk. A kapott termék a D-l-hidroxi-3-metü-butü-cefalosporin-nátriumsó. Op.: 130C° (bomlás), [a]tf = = +101,5° (c = 0,980, vízben). Az infravörös spektrum és a magrezonancia spektrum a megadott szerkezetnek felel meg. Kitermelés: 1,8 g. 4. Példa 8,15 g (0,03 mól) 7-amino-cefalosporánsavat 60 ml metilénkloridban és 8,3 ml (0,06 mól) trietüaminban 20 C°-on oldunk. A kapott oldatot 6,73 g (0,03 mól) D-a-hidroxi-kapronsav-szukcinimidészt'ernek 60 ml metÜénkloriddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 72 órán át 0-5 C°-on állni hagyjuk. A kapott narancsvörös oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot jeges vízben oldjuk és semleges pH-értéken etilacetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist 1 n kénsavval 0 C°-on pH = 2-3 értékre savanyítjuk és etüacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A sárga habból álló maradékot etüacetátban oldjuk és 4,5 ml 2 n etüacetátos 2-etü-kapronsav nátriumsó oldattal elegyítjük. Az oldatot vízmentes dietüéterrel hígítjuk. A kiváló anyagot szűrjük, dietüéterrel többször mossuk és vákuumban 20-C°-on szárítjuk. A kapott termék a D-l -hidroxipentü-eefalosporin-nátriumsó. Op.: 140 C° (bomlás), [a]%> =+100° (c= 1,624, vízben). Az infravörös és magrezonanciaspektrum a megadott szerkezetnek felel meg. Kitermelés: 3,2 g. 5. Példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű liofüizátumot készítünk (2 ml befecskendezésre kész oldatra számítva): Hatóanyag 263 mg -hidroxi-benzoesavmetÜészter 1,1 mg p-hidroxi-benzoesavpropüészter 0,135 mg. A liofüizátumot ampuüába töltjük, egy ampulla 2,2 ml befecskendezésre kész oldat számára tartalmaz liofüizált hatóanyagot. A liofüizált anyaghoz 2,2 ml befecskendezésre kész oldat előállítása céljából 2 ml vizet adunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás D-alakban levő (I) általános képletű 2,2-dimetü-6-(l-hidroxi- kis szénatomszámú alkanoüamido)-penám-3-karbonsavak és 3-acetoximetü-7-(l-hidroxi- kis szénatomszámú alkanoüamido)-3--cefém-4-karbonsavak - mely képletben R jelentése izobutü- vagy n-butü-csoport és A jelentése (a) vagy (b) képletű csoport -, e származékok sóinak és a sók hidrátjainak előállításáfa egy karbonsav 4