170008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-(1-hidroxi-kis szénatomszámú alkaniilamido) -penám-3-karbonsav- és 3-acetoximetil-7- (1-hidroxi-kis szénatomszámú alkanoilamido) -3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

3 170008 4 származékával, előnyösen egy halogenidjével, azidjával, anhidridjével, észterével vagy amidjával reagáltatjuk azzal jellemezve, hogy kiindulási aminként egy (II) általános képletű amint (mely képletben (A') jelentése (a') vagy (b') általános képletű csoport, melyekben X védett karboxil-csoportot képvisel) és kiindulási karbonsavként egy (III) általános képletű D-alakban levő savat (mely képletben R a fenti jelentésű) vagy reakcióképes származékát, előnyösen halogenidjét, anhidridjét, azidját, észterét vagy amidját alkalmazzuk. A védett karboxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási aminokat a megfelelő, védetlen karboxil-csoportot tartalmazó vegyületekből állíthatjuk elő pl. könnyen lehasítható észterré (pl. benzilészterré, p-bróm-fenacílészterré vagy valamely szililészterré, mint pl. trimetilszililészterré) vagy szervetlen vagy szerves bázissal (pl. trietilaminnal) képezett sóvá történő átalakítás útján. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai pl. halogenidek (pl. savkloridok, bromidok vagy fluoridok), azidok, anhidridek (különösen erősebb savakkal képezett vegyes anhidridek), reakcióképes észterek (pl. N-bidjoxi-szukcinimid-észterek) és amidok (pl. imidazolidok) lehetnek. A (II) általános képletű védett kiindulási anyag és a (III) általános képletű D-sav vagy funkcionális származéka reakcióját célszerűen kb. +5 C° és -40 C° közötti hőmérsékleten, pl. 0C° körüli hő-5 mérsékleten hajthatjuk végre. A reakció lejátszódása után a védő-csoportot lehasítjuk. A benzil-védőcsoportot (benzilészter) katalitikus hidrogénezéssel (pl. nemesfém-katalizátor, 10 mint pl. palládium-szén segítségével) hasíthatjuk le. A p-bróm-fenacil-védőcsoportot alkálifémtiofenoláttal (pl. káliumtiofenoláttal) történő kezeléssel hasíthatjuk le. A szilil-védő-csoportot (szililészter) különösen könnyen hasíthatjuk le vizes kezeléssel. 15 Sóképzés útján védett karboxil-csoport (pl. trietilamin-só) esetében a sóképző védőcsoportot viszonylag alacsony hőmérsékleten (pl. mintegy 0-10 C°-on) végrehajtott savas kezeléssel hasíthatjuk le. Savként pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat 20 vagy citromsavat alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű acil-származékok sóit az (I) általános képletű karbonsavaknak bázissal vagy a kívánt kationt tartalmazó sóval történő kezelésé-25 vei állíthatjuk elő. Az ily módon készített sók hidratálódása az előállítási eljárás folyamán vagy a kezdetben vízmentes só higroszkópos tulajdonságai révén utólag fokozatosan játszódhat le. A (II) általános képletű aminők és a (III) általános képletű karbonsavak, illetve reakcióképes funkcionális származékaik reakcióját a peptid-kémiából ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy a (III) általános 35 képletű szabad D-savat a (II) általános képletű vegyület valamely fent említett észterével karbodiimid (pl. diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében iners oldószerben (pl. etilacetátban, acetonitrilben, dioxánban, kloroformban, metilénkloridban, ben- 40 zolban vagy dimetilformamidban) kondenzálunk. Kondenzálószerként karbodiimid helyett oxazoliumsókat (pl. N-etil-5-fenil-izoxazolium-3'-szulfonátot) is alkalmazhatunk. 45 Eljárásunk másik foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű kiindulási anyag sóját (pl. trialkilammóniumsóját) a (III) általános képletű D-sav valamely fent említett funkcionális származékával reagáltatjuk iners oldószerben (pl. valamely 50 fent említett oldószer jelenlétében). 30 Az (I) általános képletű vegyületek, sóik és a sók hidrátjai antibiotikus, különösen bakteriad hatással rendelkeznek. E vegyületek különösen Gram-negatív mikroorganizmusok ellen széles hatásspektrumot mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerként és fertőtlenítőszerként alkalmazhatjuk. Az egyszeri dózis felnőtteknél általában 200-1000 mg lehet. Az (I) általános képletű vegyületek antimikróbás hatékonyságát az alábbi táblázattal igazoljuk. A megadott értékek egér-kísérletekre vonatkoznak. (CD so mg/kg). Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A = D-l-hidroxi-3-metil-butil-penicillin nátriumsó, B= D-1-hidroxi-pentil-penicillin nátriumsó, C = D-l-hidroxi-3-metil-butil-cefalosporin nátriumsó, D= D-1-hidroxi-pentil-cefalosporin nátriumsó. Perorális adagolás Vegyület Staphylococcus aureus penicillin- penicillinérzékeny rezisztens Escherischia coli 1346 Diplococcus pneumoniae Proteus vulgaris A B C 7.2 5.3 49 53 75 5.9 35.4 1