170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
17 17000° 18 keverjük, 1,25 óra alatt IOC -ra hűtjük le és szűrjük. A krémszerű szüárd anyagot 750 ml vízzel és 4 x 200 ml etilacetáttal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon 115,6g fenti terméket kapunk, hozam: 96,2%. Ultraibolya spektrum (pH = 6-os foszfát puffer): Wx = 265 nm (e = 7750). A termék tisztasága a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálata szerint 99,7%. Az elemanalízis igazolta a vegyület azonosságát. 4. példa Terc-butü-(6R,7R)-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-hidroximetilcef-3-em-4-karboxilát (szín-izomer) ll,43g (30 mmól) szín-módosulatú (6R,7R)-7-[ 2 -(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-hidroximetilcef-3-em-4-karbonsav 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 17,16 g (60 mmól) 0-terc-butil-N,N'-diciklohexilizokarbamid 60 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatát. Az adagolást részletekben valósítjuk meg: félóránként 20 ml-t, 10 ml-t, 15 ml-t, majd 3x10 ml-t adagolunk a diciklohexilizokarbamid oldatából. Az adagolás közben a diciklohexükarbamid az oldatból kikristályosodik. A reakcióelegyet további 16 órán keresztül kb. 20 C -on keverjük, a kivált szilárd terméket szűrjük és eldobjuk, a szűrletet 4 ml jégecetet tartalmazó 600 ml vízbe öntjük. Az oldatot 2 x 300 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, 200 ml vízzel, 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 200 ml vízzel, végül 200 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd párlási maradékot 75 ml etilacetátban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrve és 100 ml dietiléterrel mosva 8,77 g fenti terméket kapunk. A termék olvadáspontja 178-181 C , hozam: 67%. Forgatás, (á)g = +60° (c = 1,01, CHC13 ). Ultraibolya spektrum (EtOH): Xmax = 276nm (e= 18750). Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: Rpac =0,2 (etilacetát-ciklohexán 3:2). Az infravörös és a mágneses magrezonanciaspektrum igazolta a vegyület azonosságát. 5. példa a) (6R,7R)-7-(R-5-benzoüamino-5-karboxipentánamido)-3-hidroximetilcef-3--em-4-karbonsav (6R,7R)-7<R-5-amino-5-karboxipentánamido)-3-hidrometiícef-3-em-4-karbonsav-mononátriumsót (62,00 g súlyú, kb. 67%-os tisztaságú termék = kb. 100 mmólj feloldunk 300 ml vízben, majd az oldatot +5 C -ra hűtjük le és ezen a hőmérsékleten keverés közben 25 perc alatt 200 ml acetonban oldott 17,4 ml (150 mmól) benzolkloridot adunk hozzá. Az adagolás közben az elegy pH-ját 30 súly%-os vizes trikálium-ortofoszfát oldat adagolásával 8,2-8,5 közötti értéken tartjuk. Az elegyet 5 további 10 percen keresztül keverjük, 140 ml etilacetátot adunk hozzá és pH-ját ortofoszforsavval 5,6-ig csökkentjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 2 x 400 ml etilacetáttal mossuk. A vizes oldatot 2 liter vízzel hígítjuk, 2 liter etilacetátot 10 adunk hozzá és az elegy pH-ját keverés közben ortofoszforsavval 2,0 értékre állítjuk be. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 3x1500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 800 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, 15 megszárítjuk és vákuumban 300-400 ml-re bepároljuk. A kapott szuszpenzióhoz 2 liter étert adunk, az elegyet 20 percen keresztül keverjük, végül 1 mm-es vákuumban megszárítjuk.,Ilyen módon fehér szilárd anyag formájában 54,95 g fenti termé-20 ket kapunk, (88,6 súly%). Forgatás, (a)?>0 = +74° (c = 1,00, dioxán). Ultraibolya spektrum (pH = 6-os foszfátpuffer): Xmax = 231 nm (EÍ*m = 275), Xinf ,266nm.(EÍ* m = 145). 25 A vegyület mágneses magrezonanciaspektruma (DMSO-d6 ) szerint a vegyület kb. 20% lakton szennyezést és kb. 0,4 mól etilacetátot tartalmaz. 30 b) (6R,7R)-7-(R-5-benzoilamino-5-karboxipentánamido)-3-klóracetil-karbamoiloximetilcef-3-em-4-karbonsav mononátriumsó 25,46 g a) lépés szerint előállított terméket be-35 adagolunk 9,00 g (75 mmól) klóracetüizocianát 92 ml száraz acetonban készített oldatába. A ka-O pott oldatot 25 percen keresztül kb. 20 C-on keverjük, majd kb. 5 C -ra hűtjük és 5 percig ezen a hőfokon tartjuk, végül 8,47 g (51 mmól) nátri-40 um-2-etühexanoát 51 ml acetonban készült oldatával kezeljük. A kristályos szuszpenziót 5 percen keresztül kb. 5C hőmérsékleten keverjük, a szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, 80 ml acetonnal, majd 250 ml éterrel mossuk, végül 1 45 Hgmm-es vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon 27,23 g fenti terméket kapunk (107,0 súly%). Forgatás, (a)l°= +72° (c = 1,00, 3%-os vizes NaHC03 -oldat). 50 Ultraibolya spektrum (pH = 6-os foszfátpuffer): Xmax =227nm(El* n = 249), Xlnf =261nm(EÍ* m = 105). A vegyület a mágneses magrezonanciaspektrum 55 (DMSO-d 6 ) szerint kb. 35%-laktón szennyezést és kb. 1,0 mól klóracetamidot tartalmaz. c) 6R,7R)-7-amino-3-klóracetilkarbamoüoximetÜcef-3-em-4-karbonsav 60 24,7.7 g b) lépés szerint előállított termék 320 ml száraz metüénkloridban készített szuszpenzióját nitrogén atmoszférában, keverés közben kb. 10C-ra hűtjük le. A szuszpenzióhoz 17,6 ml 65 (218,0 mmól) piridint, majd 16,80 ml 9
