170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
170000 19 20 (139,2 mmol) diklórdimetilszilánt adunk és a halványbarna elegyet 20 percig kb. 20 C -on keverjük. Ezután a szuszpenziót -17 C -ra hűtjük le, 10,84 g (52,0 mmól) foszforpentakloridot adunk hozzá és 2 órán keresztül -17 23 C°-on keverjük. Az 5 elegyhez 6,48 ml (80,4 mmól) piridint adunk és az egészet 104 ml -35 C -ra lehűtött metanolhoz adjuk olyan sebesseggel, hogy az elegy ne melegedjen -10 C fölé. A lombikot további 20 ml hasonlóképpen lehűtött metanollal öblítjük ki és az 10 öblítőfolyadékot a piridines oldattal egyesítjük. Az elegyet keverés közben 25 percig állni hagyjuk, eközben +2 C -ra melegszik fel, majd ezen a hőfokon 88 ml vizet adunk hozzá és az elegy pH-ját 0,880 fajsúlyú vizes ammóniumhidroxid-oldattal 15 0,6-ról 3,8-ra állítjuk be. A kapott kétfázisú elegy szilárd csapadékot tartalmaz, az elegyet 1 órán keresztül hűtjük, majd szűrjük. A szilárd csapadékot 100 ml 50%-os vizes metanollal, 80 ml metanollal, végül 40 ml metilénkloriddal mossuk, 20 1 Hgmm-es vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon krémszínű por formájában 6,86 g súlyú fenti terméket kapunk (27,7 súly%). Forgatás, (a)í,9 = +48° (c=l,04, DMSO). 25 Ultraibolya spektrum (pH = 6-os puffer): Xmax = 237,5 nm(E}%m = 149), Xmax = 261,5 nm(EÍÍm = 145). Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyüle- 30 tek előállítására ismertetünk példákat. 6. példa 35 a) Difenilmetil-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxilát (szín-izomer) (i) módszer 40 25,0 g (0,33 mól) megfelelő 3-triklóracetilkarbamoiloximetil-származékból előállított nyers difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-karbamoiloximetilcef-3-em-4-karboxilát p-toluolszulfonsavas sót feloldunk etil- 45 acetát és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyében. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és forgólombikos bepárlóban bepároljuk. Párlási maradékként hab formájú difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3- 50 karbarnoiloximetilcef-3-em-4-karboxilátot kapunk. A termék súlya 11,5 g (0,262 mól, 77%). A fenti amin 50 ml diklórmetánban készült oldatához 3 C°-on hozzáadunk 100 ml száraz diklórmetában oldott 5,32 g (0,312 mól) szín-mó- 55 dosulatú 2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoecetsavat, majd az adagolás befejezte után 10 perccel 30 ml diklórmetánban oldott 6,5 g (0,312 mól) DL-diciklohexilkarbodiimidet. A reakcióelegyet jégfürdőn 45 percen keresztül keverjük, ezalatt az oldatból szi- 60 lárd csapadék kristályosodik ki (feltehetőleg N,N'-diciklohexil-karbamid). A kristályos anyagot szűréssel eltávolítjuk és eldobjuk, a szűrletet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és szárazra párol- 65 juk. A párlási maradékot etanollal digerálva 10,6 g nyersterméket kapunk, ezt 1 kg szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 1 :9 arányú aceton-diklórmetán eleggyel eluálva az apoláros szennyeződések eltávolíthatók. Az oszlopot 20% acetont tartalmazó diklórmetánnal eluálva és az eluátumot f&dolgozva 4,8 g fenti terméket különíthetünk el. A termék olvadáspontja 199-202 C°, hozam: 3,1%. Forgatás, (a)ft = 14° (c=l,0, DMSO). Ultraibolya spektrum (ETOH): *max = 227nm (e = 18 600), Xinf = 270nm (e=17 900). Az infravörös és a mágneses magrezonanciaspektrum, továbbá a mikroanalitikai adatok igazolták a vegyület azonosságát. (ii) módszer 3,1 g (18,4 mmól) szín-módosulatú 2-(fur-2-il)-2--metoxi-iminoecetsav 35 ml diklórmetánban készített oldatához hozzáadunk 1,86 g (18,4 mmól) trietilamint. Az oldatot 5 percen keresztül jégfürdőn hűtjük, majd 1,57 ml (18,4 mmól) oxalilkloridot és 1 csepp N,N'-dimetilformamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0,5 órán keresztül állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk és a szilárd párlási maradékot 1 órán keresztül vákuumban szárítjuk. A képződött savkloridot 150 ml vízmentes éterben oldjuk, az oldhatatlan trietilamin-hidrokloridot (2,5 g) szűréssel eltávolítjuk. Az étert forgólombikos bepárlóban eltávolítjuk, az olajos párlási maradékot diklórmetánban oldjuk. 8,9 g (14,7 mmól) difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-karbamoiloxi-metilcef-3-em-4-karboxilát t p-toluolszulfonsavas sót feloldunk vízmentes diklórmetánban, majd az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az így készített szabad amin-oldathoz hozzáadjuk a szín-módosulatú 2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetilklorid diklórmetánban készült oldatát és 5 ml * propilénoxidot. Az adagolás után a képződött kristályos csapadékot (1,1 g) szűréssel elkülönítjük. A csapadék az analízis szerint difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-karbarnoiloxirnetilcef-3-em-4-karboxilát sósavas sója. A szűrletet 2 n kénsavoldattal, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, végül szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,5 g (30,5%) fenti terméket kapunk, a vegyület fizikai tulajdonságai hasonlóak az (i) módszerrel előállított anyagéhoz. b) Nátrium-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7--[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxilát (szín-izomer) 4,7 g (8 mmól) szín-módosulatú) difenilmetil-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil -7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxilát és 5 ml anizol keverékéhez jégfürdővel történő hűtés közben hozzáadunk 20 ml trifluorecetsavat, majd az adagolás után az elegyet — időnként felrázva - 10 10
